（报告出品方/作者：兴业证券，孙媛媛、徐佳熹）
1、免疫治疗在肿瘤辅助/新辅助治疗中崭露头角
1.1、辅助/新辅助治疗对提升患者预后有重要意义
辅助/新辅助治疗是提升患者生存预后的有效手段。在早期肿瘤的治疗当中，即使手术成功地切除了所有可见的癌细胞，无法检测到的微小癌细胞可能仍然存在，造成肿瘤术后复发的风险，降低患者的生存获益。
（1）新辅助治疗是指在肿瘤切除手术前进行的额外治疗，主要目的是降低肿瘤负荷以及防止转移，能够使的切除效果更佳，也有可能使得原本不适合切除的肿瘤变为可切除；
（2）辅助治疗是指在肿瘤切除手术后进行的额外治疗，主要目的是清除残余的微小癌细胞，以减少残留的癌细胞引起的复发风险。
整套的辅助治疗和新辅助治疗也被称为围手术期治疗，具体的治疗模式可根据患者情况来制定。辅助/新辅助治疗能够有效提高患者的生存预后，治疗方式包括化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗等，目前化疗仍为应用最广泛的治疗方式，免疫治疗在该领域的探索和应用开始不断增多。
1.2、辅助/新辅助化疗局限性大，免疫疗法有望取得突破
辅助/新辅助化疗应用广泛但面临瓶颈，患者长期生存获益有限。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，年LACE荟萃分析收集了5项大型临床试验例I~III期患者的数据，患者在完全切除术后接受辅助化疗，中位随访时间5.2年，5年生存率提升了5.4%；年Lancet荟萃分析收集了15项临床试验例I~III期患者的数据，患者在完全切除术前接受辅助化疗，中位随访时间6年，5年生存率提升了5%。以上两项荟萃分析试验分别确立了化疗在可切除NSCLC辅助和新辅助治疗中的临床地位，但早期NSCLC患者的预后改善仍有很大空间。
理论上早期肿瘤的微环境能够为免疫治疗提供更有利的条件。从肿瘤的发展过程来看，在早期阶段T细胞通过分泌Th-1细胞因子（IFN-γ、IL-2和IL-12）、募集NK细胞以及抗原特性细胞*性T细胞（CTLs）来清除免疫原性癌细胞。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞开始发生免疫逃逸，并且通过多种机制诱导调节性CD4+T细胞（Tregs）的募集，与抗肿瘤免疫细胞形成对抗，越早期的肿瘤这种对抗越少，PD-(L)1抑制剂等免疫治疗药物有望发挥更优异的作用。
目前FDA共批准三款PD-(L)1抑制剂的辅助/新辅助治疗适应症，用于6大癌种。根据已获批适应症对应的临床III期数据来看，PD-(L)1抑制剂相较于对照组能够降低患者疾病复发或死亡风险30%以上。年是PD-(L)1抑制剂的辅助/新辅助治疗适应症集中获批的一年，还有多个临床试验处在关键注册性临床当中，未来该领域将逐步被挖掘，为相关PD-(L)1产品带来新的增长动力。
1.3、辅助/新辅助治疗市场潜力大，国内外企业加快布局
早期阶段癌症人数占多数，辅助/新辅助治疗市场空间潜力大。根据中国国家癌症登记中心的统计研究数据，我国主要的五大癌症，包括肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及女性乳腺癌，56.5%的患者确诊时处于II期或III期，是辅助/新辅助治疗目标群体集中所在的癌症分期（不同癌症类型存在更细微的病理分型）。随着国内人民防癌意识的提高以及癌症早筛的普及，预计目标群体还将不断增长。
海外大药企布局更早且更为全面。统计原研企业目前在辅助/新辅助治疗领域发起的注册性临床可知，K药覆盖了12类肿瘤，O药覆盖了9类肿瘤，T药覆盖了8类肿瘤，I药覆盖了6类肿瘤默沙东预计公司抗肿瘤领域到年至少会有90项获批的适应症，其中约40%为辅助/新辅助治疗，销售额占比能达到30%。
国产企业也在加快布局。从肿瘤类型来看，产品布局集中在国人高发的癌种，包括NSCLC、胃癌、食管癌、肝癌等，其中NSCLC作为最大适应症进展最快，几款产品都进入到了注册性临床3期试验；从公司层面来看，NSCLC是各公司的必争之地，在其他癌种存在差异化布局，总体来看君实生物的特瑞普利单抗目前在辅助/新辅助治疗领域较为领先。国内尚未有PD-(L)1抑制剂获批辅助/新辅助治疗适应症，临床进度快的产品有望取得率先突破。
2、NSCLC为必争之地，多个癌种值得期待
PD-(L)1抑制剂在不同癌种辅助/新辅助治疗适应症上的进展不尽相同，与在晚期/转移性癌症上的布局类似，对PD-(L)1响应好、发病率高、预后差的肿瘤仍然是辅助/新辅助治疗适应症布局的重点。
2.1、NSCLC：关键数据陆续公布，辅助/新辅助均有突破
根据WHO发布的年全球最新癌症负担数据，肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤，年新发病和死亡人数分别为82万和71万。其中NSCLC患者占整体肺癌患者的85%左右，其中约30%初诊时为可切除的早中期NSCLC。目前对于可切除的早中期NSCLC患者的新辅助治疗，在临床上仍然首选化疗，靶向治疗和免疫治疗都还需要进一步的临床研究证明；而对于辅助治疗，EGFR-TKI已经成为EGFR阳性患者的标准治疗方案，EGFR阴性患者仍然采用化疗。
年关键性临床试验Checkmate-、IMpower数据陆续公布，以及阿替利珠单抗成为首个获批用于NSCLC辅助治疗的免疫疗法，为PD-(L)1抑制剂在NSCLC辅助/新辅助治疗的应用带来曙光。
新辅助治疗：NADIM和CheckMate-拉开序幕，年有望获批
NADIM研究3年随访数据公布，证实患者长期生存获益。NADIM是一项多中心、开放标签、单臂、II期研究，共入组46例EGFR和ALK突变阴性IIIA期可切除NSCLC患者，进行3周期纳武利尤单抗mgQ3W联合化疗的新辅助治疗，术后恢复后进行1年纳武利尤单抗辅助治疗。
在WCLC上研究者公布了长期生存分析结果，中位随访37.9个月，意向治疗分析（ITT）人群36个月和42个月无进展生存（PFS）率均为69.6%，OS率分别为81.9%和78.9%；在按方案治疗（PP）人群中，36个月和42个月PFS率同均为81.8%，OS率分别为91.0%和87.3%。安全性方面，接受新辅助治疗期间，有93%的患者发生治疗相关不良事件，30%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。
CheckMate-首次证实免疫新辅助治疗可带来显著pCR获益。CheckMate-是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，共入组例IB-IIIA期NSCLC患者，按1:1随机分组手术前接受3个周期纳武利尤单抗mgQ3W联合化疗或安慰剂联合化疗。
CheckMate-初步研究成果于AACR年会上发布，结果显示在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率为24%，化疗组的为2.2%；纳武利尤单抗联合化疗组的MPR率为36.9%，化疗组的为8.9%。安全性方面，试验组和对照组发生≥3级治疗相关不良事件的比例分别为34%和37%。BMS于年11月8日公布CheckMate-已经达到EFS阳性终点，详细数据分析有待公布，公司预计纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗NSCLC的适应症将于年获批。
辅助治疗：找准获益人群，阿替利珠单抗获批
基于IMpower的研究结果，阿替利珠单抗于年10月被FDA批准用于PD-L1TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗。IMpower是一项多中心、随机、开放标签的III期试验，共入组了例进行过完全切除的IB~IIIA期NSCLC患者，入组后接受最多4个周期含顺铂化疗，此后共例患者1:1随机分组接受1年阿替利珠单抗单药治疗或者最佳支持治疗（BSC）。
中位随访32.2个月的数据显示，在PD-L1≥1%的亚组中有显著的获益，阿替利珠单抗辅助治疗的中位DFS未达到，BSC组的中位DFS为35.3个月。安全性方面，试验组发生≥3级阿替利珠单抗相关不良事件的比例为12%。
此外，默沙东于年1月10日宣布KEYNOTE-研究达到了双终点之一，期中结果显示帕博利珠单抗作为IB-IIIA期NSCLC患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂组，无论PD-L1表达水平，统计学和临床意义的DFS均得到显著改善，详细数据分析将在后续公布。KEYNOTE-是一项多中心、随机、对照临床III期试验，共入组例完成R0切除的IB-IIIA期NSCLC患者，按1:1随机分组接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。
肺癌历来是抗肿瘤药的必争之地，国内4家药企在NSCLC的辅助/新辅助治疗均有布局，且均已开展临床III期试验。其中恒瑞布局的是PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，另外三家企业均为PD-1抑制剂。从试验开始的日期来看，君实生物的特瑞普利单抗目前进度最快，公司预计年会有数据读出。
经测算，国产PD-(L)1抑制剂新辅助治疗NSCLC的国内市场规模到年能够达到9.7亿元，辅助治疗NSCLC的国内市场规模到年能够达到29.6亿元，总计39.3亿元。
关键假设：国产PD-1价格按年医保价计算，假设每年降价10%，年费用降到2.15万后维持基本稳定。每3周为1个周期，假设新辅助治疗3个周期、辅助治疗17个周期，不考虑延续用药或因疾病进展停止用药，每年新发患者的用药费用计入当年。长期随访数据如果显示患者长期生存获益明显，免疫治疗更容易下沉到基层医疗医院，到年渗透率达80%。
2.2、食管癌：晚期癌症一线治疗取得突破，加速推进围手术期应用
根据WHO发布的全球最新癌症负担数据，食管癌在全球60万新发病例，仅中国就有32万；全球54万食管癌死亡病例，中国占30万，食管癌在我国恶性肿瘤死亡原因中排第4位。
CRT是目前食管癌新辅助治疗的标准疗法。对于可切除局部晚期食管癌的新辅助治疗，年的CROSS研究（荷兰）和年的NEOCRTE5研究（中国），两项研究结果均证实术前同步放化疗（CRT）患者的总生存明显优于单纯手术，5年生存率从既往从35%提升至60%，新辅助同步放化疗（CRT）是目前获指南I级推荐的标准治疗方案，但我国既往食管癌新辅助放疗的比例仅约5%。
食管癌的辅助治疗仍存在较大空白：
对于接受过新辅助同步放化疗的患者，辅助治疗推荐方案此前完全空白，FDA于年5月批准了纳武利尤单抗用于食管癌的术后辅助治疗，最新年CSCO食管癌诊疗指南也已将纳武利尤单抗纳入食管癌术后辅助治疗的I级推荐。
对于接受过新辅助化疗以及未接受过任何新辅助治疗的患者，辅助治疗仍然缺乏有效的推荐方案，尤其是占绝大多数的鳞癌患者。接受过新辅助化疗的鳞癌患者，辅助化疗为III级推荐；未接受过新辅助治疗的鳞癌患者，辅助化疗为II级推荐。
CheckMate-是一项多中心、随机、双盲的III期试验，该项研究共入组例接受过新辅助放化疗、R0切除有残留病变（未达pCR）的II期或III期食管癌或食管胃结合部癌患者，以2:1随机分组接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。
ESMO年会更新研究结果，至少随访14个月时，纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，安慰剂组中位DFS为10.4个月。且亚组分析结果进一步显示，不论PD-L1表达水平（≥1%或1%）和组织学类型（鳞癌或腺癌），均能观察到试验组的获益。安全性方面，试验组和安慰剂组任意级别与治疗相关的不良反应比例分别为71%和46%，试验组和安慰剂组≥3级与治疗相关的不良反应比例分别为13%和6%。
年5项晚期食管癌一线药物治疗重磅研究数据公布，免疫治疗跻身食管癌一线治疗领域。5项研究中，均可以看到PD-1联合化疗对比单纯化疗，可以为食管癌一线治疗患者带来明确的生存获益，患者的中位OS皆超过1年，其中JUPITER06研究报告了目前最佳的17个月中位OS，客观缓解率（ORR）也从单纯化疗组的27%-45%，增加到加入免疫治疗后的45%-72.1%。
免疫治疗在晚期食管癌一线治疗领域取得的进展，是加快免疫治疗推进到食管癌围手术期应用的基础。目前君实的特瑞普利单抗率先进入到了食管癌围手术期治疗临床III期，未来有望改变食管癌早期治疗的格局。
经测算，国产PD-(L)1抑制剂新辅助治疗食管癌的国内市场规模到年能够达到3.4亿元，辅助治疗食管癌的国内市场规模到年能够达到19.2亿元，总计22.6亿元。
2.3、乳腺癌：HR+/HER2-数据值得