还没有从中秋佳节回过神来，欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经在线上如期召开，又悄然闭幕。
或许尚未完全走出疫情的阴霾，年ESMO如同ASCO一般，除了少数重磅研究之外，与往年相比似乎乏善可陈。这一点，在肝癌领域也得到验证，今年唯一一项口头报道，是来自德国的一项中期肝癌介入联合免疫治疗的多中心II期研究。有人甚至感慨，肝癌研究又倒退回三年前的水平。
药物治疗方面，KN+仑伐替尼、肝动脉灌注化疗（HAIC）+仑伐替尼、HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的II期数据看起来不错，但仍需要期待扩大样本量的随机对照研究；阿帕替尼+卡瑞利珠单抗辅助治疗可切除肝癌的III期研究也在患者招募阶段；胆道系统肿瘤一线治疗仍然在苦苦探索；FGFR2融合/重排胆管癌虽有望打破无药可用的窘境，但也需要谨慎乐观。
下面照例挑选一些可能影响临床实践的研究做读书笔记，分为肝细胞癌和胆道系统肿瘤（包括肝内胆管癌）两个部分。
肝细胞癌
中期肝癌：介入+纳武利尤单抗的II期研究（IMMUTACE）（LBA37）
这项在德国开展的多中心研究是今年ESMO上肝细胞癌领域的唯一一项口头报告，旨在评估中期肝癌在介入治疗的基础上增加纳武利尤单抗的疗效和安全性。入组患者接受最多2次经导管动脉化疗栓塞术（TACE），在第一次TACE治疗后的2-3天即联合纳武利尤单抗治疗。该研究一共入组了49例患者，中位肿瘤直径3cm、中位肿瘤数目是3枚。疗效数据看起来还不错，ORR达71%，中位PFS为6.14月，初步的中位OS为28.32月。3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率34.7%。
来源：ESMO，下同
目前有好几项在介入治疗基础上联合药物治疗的III期研究正在进行之中，例如LEAP-（TACE+帕博利珠单抗+仑伐替尼）、CheckMate74W（TACE+纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、EMERALD-1（TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗），期待这些研究结果的揭晓，以帮助证实介入联合系统治疗的协同作用。
晚期肝癌：KN+仑伐替尼的II期研究（P）
KN是国内康宁杰瑞开发的一个靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体。这项研究旨在评估将KN联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。目前累积了21例可评估患者，疗效数据不错，RECISTv1.1和mRECIST标准评估的ORR分别达到57%和76.2%。安全性数据同样显得太好了，3级及以上AE发生率只有20%，其中与KN相关的3级AE发生率8%。
国内康方生物也有个类似的双特异性抗体AK，今年ASCO上也公布了一个相似研究的数据，入组样本量19，RECISTv1.1评价的ORR44.4%。整体而言，这两个研究样本量都比较小，以至于疗效和安全性数据应该还没能稳定下来，毕竟仑伐替尼单药的3级及以上AE发生率也不会只有20%。
晚期肝癌：肝动脉灌注化疗+仑伐替尼的II期研究（LEOPARD）（P）
这项来自日本的多中心研究使用顺铂作为肝动脉灌注化疗（HAIC）药物，跟国内广泛使用的FLOFOX方案不同，入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者。目前累积了34例可评估患者，RECISTv1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为45.7%和64.7%，中位PFS和中位OS分别为6.3月和17.2月。这项研究显示，在HAIC治疗的基础上加用仑伐替尼，疗效数据会有一些提升，但总体的OS数据并不是特别吸引人，也许化疗起效比较快，耐药也会比较快。
近期，国内有多家中心报道了HAIC+TKI+PD-1抗体联合治疗的数据，ORR一般在60%以上，但还缺乏长期生存的数据。
晚期肝癌：HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的II期研究（TRIPLET）（P）
这是来自中山大学肿瘤防治中心的一项单中心研究，旨在评估BCLC-C期肝癌患者一线使用FOLFOX方案肝动脉灌注化疗联合双艾组合的疗效和安全性。研究一共入组26例患者，RECISTv1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为61.54%和76.92%，两个标准评估的疾病控制率（DCR）均为92.31%。6个月PFS率为73.7%，1年生存率则高达90.7%。G3及以上AE发生率为69.23%。期待扩大样本量、进一步随访、多中心验证的结果。
可切除肝癌：阿帕替尼+卡瑞利珠单抗辅助治疗的单中心研究（P）
这是来自医院的一项单中心、单臂研究，针对接受手术切除的中国肝癌分期II-III期患者（相当于BCLCB-C期）评价双艾组合用于辅助治疗的疗效和安全性。研究一共入组45例患者，其中II期和III期患者分别为25和20例，中位随访21.5月后，中位无复发生存期（RFS）为11.7月，1年RFS和OS率分别为48.9%和97.8%；2年RFS和OS率分别为41.0%和75.7%。与历史数据相比，RFS和OS有一定程度的提升。目前双艾组合用于肝癌术后辅助治疗的III期对照研究（SHR--III-，NCT39180）正在开展，各家中心也在纷纷入组受试者。
晚期肝癌：巴土昔单抗+帕博利珠单抗的II期研究（P）
巴土昔单抗（Bavituximab）是一个磷脂酰丝氨酸抗体。磷脂酰丝氨酸是细胞膜的一种成分，当细胞转化为癌细胞时，会暴露出来。此外，靶向这个靶点还有一些免疫调节作用。目前这项研究一共入组18例未经系统治疗的肝癌患者，ORR为31.3%，DCR为56.3%。初步数据表明，这个药物有一定的抗肿瘤活性（看起来超过了帕博利珠单抗单药的疗效），安全性数据看起来也可以接受。
胆道系统肿瘤
胆道系统肿瘤：伊立替康脂质体+5-FU+亚叶酸（nal-IRI/5-FU/LV）vs吉西他滨+顺铂的II期研究（AIONIFE）（LBA10）
一直以来，吉西他滨+顺铂（GC方案）是不可切除胆道系统肿瘤的一线治疗首选，很多方案试图在疗效上超越GC，但大多没有成功。
这是一项将nal-IRI/5-FU/LV方案和GC方案作头对头对比的II期研究。在德国的21家中心入组了93例患者，整体人群的中位PFS分别为5.98个月和6.87个月，ORR分别为24.5%和11.9%，初步的中位OS分别为15.9月和13.63月。其中，肝内胆管癌患者的中位PFS分别为3.45月和7.72月，肝外胆管癌患者的中位PFS则分别为9.59月和1.76月。目前未披露安全性数据的对比。
尽管研究还比较初步，但对于胆道系统肿瘤而言，使用这个新方案可能并没有特别出彩的地方，除非存在吉西他滨或者铂类禁忌，吉西他滨+铂类作为一线治疗足矣。虽然研究者对于这一方案用于肝外胆管癌比较乐观，但笔者觉得有些过度乐观，一方面肝外胆管癌的亚组样本量过小，结论很不可靠；而且肝外胆管癌接受GC化疗效果也不至于这么差，中位PFS只有1.76月，大概率是样本量太小带来的不稳定结果。
胆道系统肿瘤：吉西他滨+S1+纳武利尤单抗一线治疗（49P）
这项来自中国台湾的多中心、单臂研究总共入组了48例患者，疗效方面，ORR为41.7%，DCR为77.1%（包括CR、PR和SD12周以上）。中位PFS达8个月，中位OS未达到。安全性方面，不良事件的发生率比较低，3-4级化疗相关AE发生率7%，3级免疫相关不良事件1例。
基于这么好的疗效和AE发生率，这个方案还是值得一试的。但是，医院肿瘤内科在去年的ESMO上报道了一组数据，使用的是吉西他滨+S1+特瑞普利单抗，疗效数据却没有这么好，ORR只有20.6%，中位PFS是6.7月。
胆道系统肿瘤：mGEMOX+瑞戈非尼vsmGEMOX一线治疗（48P）
这项研究也是来自中国台湾，在修改版的GEMOX方案基础上增加了瑞戈非尼口服mg/d，使用2周停药1周。一共入组63例患者，按照2:1的比例随机接受mGEMOX+瑞戈非尼联合治疗或单用mGEMOX化疗，中位PFS分别为7.82和7.23个月，ORR分别为33.3%和21.7%，中位OS分别为13.5和15.1个月。整体而言，在化疗基础上联合瑞戈非尼提高了客观缓解率，但并未改善PFS和OS。
FGFR2变异在中国肝内胆管癌患者的分子流行病数据（53P）
尽管针对FGFR2融合或重排的药物有好几个，但存在这个靶点变异的患者到底有多少，此前并没有翔实的数据。以往的报道显示，肝内胆管癌存在这样变异的比例达到15%左右，但以笔者临床经验来看并没有这么多。
这是医院牵头的一项全国多中心研究，共测试了例肝内胆管癌患者的FGFR2的变异/融合，发现比例只有6.14%。在地域分布上，西南地区（四川和云南）的比例似乎稍高，达10.5%；南方稍低（广东和广西），为5%。
FGFR2融合/重排胆管癌：培美替尼用于中国胆道系统肿瘤患者的数据（47P）
基于FIGHT-研究的结果，培美替尼（pemigatinib）已经在美国获批上市，用于合并FGFR2融合或重排胆道系统肿瘤的二线治疗。
这项医院周俭教授牵头的多中心注册研究，是FIGHT-研究在国内的桥接试验。研究一共入组了30例患者。疗效方面，中心影像评估的ORR达到50%，DCR达到%，疗效数据优于全球人群。此外，中位PFS为6.3月，3级及以上治疗相关AE发生率14.7%。
基于这一桥接试验，信达生物向国家药品监督管理局（NMPA）递交的国内新药上市申请（NDA）已经被接收。虽然这类患者比例比较低，上市后售价也不会低，但却能改变国内FGFR2融合/重排胆管癌无药可用的窘境。
FGFR2融合/重排胆管癌：德拉替尼的初步疗效（47P）
德拉替尼（Derazantinib）是一个强效的FGFR1-3抑制剂，这项研究评估了德拉替尼用于胆道系统肿瘤后线治疗的疗效和安全性。共计入组例患者。疗效方面，ORR21.4%，DCR74.8%，中位DOR6.4月。中位PFS7.8月，中位OS15.5月。在2线和3+线患者中，ORR差别不大，分别为21.8%和20.8%。目前，Derazantinib由仑胜医药引进自RoivantSciences和ArQule，正在中国开展临床试验。