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TUhjnbcbe - 2023/7/29 21:09:00

——价值回归——

未来本号的思路是尽可能摒弃热点的追逐,各种热点领域能够真正惠及临床患者还是很漫长的过程,资本并不会助推实际的治疗效果的提升,反倒是在资本退潮之际,仔细思索已有试验中真正惠及临床患者值得探索和总结的点,才是我值得追求并刻意提高的技能。本文就近期查阅的有关肝癌治疗,且自己有疑惑的地方,进行整理,期冀有更专业的人士进行解答。

——肝癌药物突破缓慢——

对于肝细胞癌来说,作为体内最大的免疫特惠器官,肝脏本身就是免疫不敏感的器官,再加上肝癌患者本身的异质性,对于放化疗和靶向药物不敏感,药物鲜有突破。截止到现在,也只有FOLFOX4一种化疗方案和索拉菲尼为代表的靶向药物有进展。随着肿瘤免疫治疗的兴盛,免疫单药在肝癌领域有突破,但进展也是缓慢。

以II期小样本快速审批的肝癌二线适应症,O药撤回,K药暂时保留,一线没有免疫单药的介入时机。免疫联合倒是在晚期肝癌一线治疗中获得突破性进展。最为代表性的方案就是首个头对头打破索拉菲尼的“A+T”联合方案。

——HCC免疫治疗药物新突破——

年5月14日,NEJM公布的一项临床研究结果显示,Atezolizumab(抗PD-L1抗体)联合Bevacizumab(VEGF抗体),在不可切除肝癌患者中,与sorafenib治疗相比,有更好的无进展生存结果、总生存结果、响应率以及生活质量维持有关。

(来源:NEJM)

随着A+T试验的成功,信达的双达组合,K药的可乐组合,恒瑞的双艾组合,纷纷开始布局肝癌适应症,并取得不错的数据,但真正显著意义打败索拉菲尼的还是A+T。

双免疫联合方案也期冀能够在肝癌领域有所收获。年3月,O+Y凭借CheckMate研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。

年10月15日,阿斯利康宣布Imfinzi(抗PD-L1抗体)+tremelimumab(抗CTLA-4抗体)一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究(NCT)达到了OS主要终点,获得了高质量的阳性结果。这是“双免疫疗法”作为一线疗法首次在III期研究中证明可以改善一些治疗选择有限、长期生存结局不佳的不可手术晚期肝癌患者的总生存期。

(来源:阿斯利康
  临床数据也显示,PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者,在接受阿替利珠单抗治疗后,死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46%,中位总生存期延长了8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中,肿瘤里高丰度的DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。

——总结——

有关各个靶点机制的探讨,从来都不曾停歇,不仅PD-L1的靶点没有研究透彻,CTLA-4靶点的争议也不少。抗CTLA-4单抗的作用机制不断被挑战,PD-1/CTLA-4双抗机制却不断夯实一文中有过整理。也许在肝癌这种异质性很强的癌种上,很难找到合适的Biomarker来进行治疗预测,但也许真的是由于处于耗竭状态的DC上的B7.1靶点被PD-L1给结合,导致T细胞无法由静息状态转变成具有*杀效果的CD8+T细胞,而抗PD-L1抗体能够与PD-L1靶点结合,暴露出DC上的B7.1,增加更多的T细胞激活,同时,抗PD-L1抗体也能够发挥传统的作用机制,解除PD-1与PD-L1的结合,发挥CD8+T细胞正常识别和杀死肿瘤细胞的功能。此时,你再加用贝伐珠单抗,或者仑伐替尼等抗血管生成药物,能够提升疗效。

具体的作用机制有待于基础研究的突破吧,希望HCC能够早日获得更大的药物突破。

参考文献:

1.RichardS.Finnetal.AtezolizumabplusBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma.NEJM().

2.KN.

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