肝癌是常见的恶性肿瘤之一，年国家癌症中心发布的数据显示，其发病率居第4位[1]，我国肝癌的主要致癌背景仍为病*性肝炎，病*和炎症刺激损伤肝细胞，形成肝硬化结节，经过反复坏死及再生，最终发生恶变。但近年来病*性肝炎在致癌因素中所占的比重逐渐下降，而酒精、肥胖、药物等因素所占的比重越来越高，这可能与乙肝疫苗的大规模接种、高脂饮食以及酗酒等有关。
微小肝癌和小肝癌是早期肝癌的主要形式。目前我国对于二者的界定多依据年版卫生部原发性肝癌诊断规范：即单发肿瘤，瘤体最大径≤1cm的肝癌为微小肝癌，单发肿瘤≤3cm或肿瘤数目为2个，最大径之和≤3cm的肝癌为小肝癌[2]。但日本学者将小肝癌的标准设定为瘤体最大径≤2cm[3]。目前全球尚无统一标准。
微小肝癌和小肝癌的诊断
目前诊断微小肝癌和小肝癌主要通过实验室及影像学检查，慢性肝炎及肝硬化病史是重要参考，病理组织学检查是金标准。在肝脏超声造影引导下行经皮肝穿刺活检，可精确定位肿瘤并辨别病灶性质，还可清晰显示肿瘤内部微血管分布，但因其为有创操作，故一般不作为首选。
微小肝癌和小肝癌缺乏特异性的临床表现，少数患者可有右上腹隐痛、*疸等，而大部分患者往往于体检时发现肝占位。肝癌患者多数合并肝硬化，肿瘤结节和肝硬化结节往往并存，故常常难以鉴别。微小肝癌和小肝癌易发生微血管侵犯，一旦延误诊治，形成微血管癌栓，严重影响预后[4]。因此微小肝癌和小肝癌的早期诊断和治疗，是提高患者预后的重要手段。
1.1肝脏超声
超声一般作筛查首选。微小肝癌和小肝癌多表现为圆形或近圆形的低回声占位，周围多伴声晕，彩色多普勒可见内部树枝状血流信号。但超声的敏感性较低，同时易受操作者经验和技术的影响，有研究报道超声对于微小肝癌的检出率仅有36.5％[5]，故多用超声联合甲胎蛋白(AFP)检查以提高筛查效果，既往认为AFP高于ng/mL，持续2个月以上，并排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎肿瘤后即可诊断为肝癌，但李立等[6]发现AFP升高多见于中分化肝癌，在高分化及低分化和转移性肝癌中AFP多呈阴性。
1.2甲胎蛋白
自上世纪70年代发现AFP在原发性肝癌患者中升高以来，AFP一直被作为原发性肝癌的血清学诊断指标。但该指标在早期肝癌筛查应用中存在一定的缺陷，例如AFP诊断肝细胞癌的敏感性偏低，只有39%-64%[7]。一些慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者中AFP均会有不同程度的升高。
1.3甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）
临床检测的AFP实际上是总AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1来源于良性肝病细胞；AFP-L2来源于孕妇；AFP-L3来源于癌变肝细胞。其中只有AFP-L3与肝癌的发生直接相关，对肝癌具有极高的特异性[8]。临床上将AFP-L3占总AFP的比率，称为甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）。
在影像学检查发现肝癌特征性占位性病变前数月乃至数年,AFP-L3%就可能随肝细胞癌变而在血中升高。年美国FDA批准监测AFP-L3%应用于肝癌的预警和预后，并把10%定为阳性。相对于AFP，AFP-L3%重要的优势在于特异性极高，平均特异性高达95%，这对于良恶性肝病的鉴别诊断具有重要价值[9]。
同时研究发现AFP-L3%升高较影像学检查阳性早出现3～28个月,AFP-L3%阳性预测肝癌发生的正确率为94%[10]。可见,在影像学检查尚未发现肝癌特征性占位性病变时,对AFP低浓度阳性病例进行AFP-L3%检测可以早期预警肝癌发生。AFP-L3%含量与门脉侵犯有关,与肝癌恶性特征有关,特别是门脉侵犯和肿瘤分化程度[11]。另外，AFP-L3%的含量与肝癌的预后相关。肝癌根治性切除后,一般在2个月内AFP转阴,AFP-L3%也随之消失。如果经一段时间后AFP虽明显下降但未转阴,而AFP-L3%变化不明显,则提示手术不彻底,可能还存在切缘残瘤、血管癌栓、卫星结节或肝外转移等[12]。
1.4异常凝血酶原(DCP/PIVKA-Ⅱ)
DCP是一种维生素K缺乏诱导蛋白，其γ-羧基谷氨酸结构中1个或多个谷氨酸残基不完全羧化为γ-羧基谷氨酸，导致其失去正常凝血功能。年Liebman等首次提出DCP水平在肝癌患者中升高[13]。近年来，大量临床研究表明DCP有较好的敏感度和特异度，因此DCP逐渐地作为肝癌筛查和诊断的指标用于临床诊断。
Kim等的研究发现，肿瘤直径≥5cm的患者，血清DCP浓度显著升高，且DCP浓度与肿瘤TNM分期呈正相关性[14]。笔者也发现，在HBV感染相关HCC患者中，高浓度的DCP与肿瘤直径呈现出明显的相关性。Li等对49篇AFP及DCP诊断HCC的研究进行Meta分析，结果同样显示DCP诊断HCC的敏感度和特异度均优于AFP[15]。由于AFP受多种因素调控，约1/3的HCC患者的血清AFP水平正常。而对于这些患者，DCP诊断肝癌的曲线下面积达到了0.（95%CI：0.～0.），灵敏度为63.2%，特异度达90.7%，提示DCP对AFP阴性的HCC患者的早期筛查有一定的作用。
1.5“AFP+AFP-L3%+DCP+超声”
用于微小肝癌和小肝癌的诊断
Choi,J等[16]研究发现，在肝癌确诊前一年，AFP、AFP-L3%、DCP的敏感性分别为31%、30%和22%，特异性分别为82%、95%和84%；AFP+DCP、AFP+AFP-L3和AFP+AFP-L3+DCP的敏感性分别为46%、55%和70%，特异性分别为64%、81%和59%。
目前只有肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和上消化道癌这六种癌症适合进行癌症筛查。肝癌三项联合筛查早期肝癌的检出率可达70%以上[17]，肝癌的整体诊断率可达90%以上[18]。
年，日本*府资助全国40岁以上HBV/HCV感染患者进行肝癌筛查，超过60%的早期肝癌被检测出来[19]。据调查，现在日本的筛查方案已经作为常规筛查方案被广泛使用。72%日本专家会同时使用“肝癌三项（AFP/AFP-L3%/DCP）”，44%的专家会使用“肝癌三项”联合超声检测[20]。其临床路径对于高风险人群（慢性HBV、HCV感染或非病*性肝硬化患者等）建议应用每6个月一次的AFP、AFP-L3%和DCP水平的监测；对于极高风险人群（HBV或HCV肝硬化患者等），则应将间隔缩短为每3～4个月一次的监测，或联合肝脏超声进行检测，呈阳性怀疑肝癌再实行下一步CT或者MRI的检查[21]。
AFP、AFP-L3%、DCP联合超声检测在HCC早期筛查、早期诊断和预后方面比早期传统的组合更优胜、更准确。肝癌三项联合超声检测能提高微小肝癌和小肝癌的检出率及良恶性肝病鉴别诊断的能力，在肝细胞癌的诊断方面更准确。AFP-L3%、DCP、AFP具有优势互补性，联合检测可有效避免一些微小肝癌及早期肝癌在低浓度或阴性AFP肝癌患者的漏诊，改善良恶性肝病的鉴别能力。
参考文献
[1]ChenW，SunK，ZhengR，eta1．CancerincidenceandmonalityinChina，[J]．ChinJCancerRes，，30(1)：1-12．
[2]ChapmanRM．Diagnosis，management，andtreatmentofhepatocellularcarcinoma(V)[J]．JClinHepatol，，(21)：-．
[3]YamamotoM，TakasakiK，OtsuboT，eta1．Favorablesurgicalout—