伴有门静脉癌栓（PVTT）形成的肝癌，为临床晚期，一般治疗的效果不佳，风险也比较大。一般而言，我国中晚期肝癌合并PVTT的患者占40%~60%，是影响肝癌患者预后的重要因素。
肝癌患者一旦出现门静脉癌栓，病情会迅速发展，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、*疸、腹水等，平均生存时间仅为2.7个月～4个月。
年2月，《国际医学研究杂志》发表了一例晚期肝细胞癌（HCC）合并门静脉肿瘤血栓的病例，最初使用肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，随后使用阿帕替尼联合抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗，持续缓解超23个月！
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案例分析一位43岁男性患者因腹胀持续4周就诊。该患者20年前乙肝检测呈阳性，过去12个月一直在接受恩替卡韦治疗。
腹部电脑断层扫描（CT）显示左肝叶内有一个巨大的不均匀的不规则肿块。腹部磁共振成像（MRI）显示多个肿块在肝脏和部分门静脉肿瘤血栓。
入院时，实验室检测显示血清甲胎蛋白（AFP）水平升高到ug/l（正常水平10ug/l）。ctDNA水平为5.8%。PD-1抗体的组织学检查显示肿瘤细胞占细胞总数的20%，PD-1高表达（30%）。因此，患者被确诊为晚期肝癌，BCLC-C期，ECOG评分为0。
图注：腹部磁共振成像（MRI）和免疫组化程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体。(A)入院时MRI显示部分门静脉肿瘤血栓。(B)经动脉化疗栓塞(TACE)后一个月的MRI显示门静脉肿瘤血栓增加。(C)TACE、抗pd-1抗体和阿帕替尼联合治疗三个月后的MRI显示门静脉肿瘤血栓显著减少。(D)联合治疗后13个月的MRI。门静脉肿瘤血栓明显减少。由于是肝癌晚期，患者错失了接受手术治疗的机会，入院后4天接受了TACE治疗。
TACE术后约1个月，患者甲胎蛋白水平下降，但ctDNA水平呈上升趋势，腹部MRI显示门静脉肿瘤血栓增多。此外，在肝脏中发现了新的病变。
患者接受第二次TACE治疗，12天后口服阿帕替尼（mg，每日1次）联合纳武利尤单抗（每2周静脉滴注3mg/kg）。联合治疗约1个月后，AFP水平降至μg/l，ctDNA水平降至0.08%。
联合治疗开始后大约三个月，MRI显示肝内肿瘤和门静脉肿瘤血栓明显减少。此外，AFP水平已经恢复到正常水平，ctDNA水平下降到0.06%。
虽然血浆肿瘤ctDNA的基因改变在治疗开始时是显著的，但三个月后没有检测到基因改变。大约5个月后，由于经济问题，纳武利尤单抗被改为另一种抗PD-1抗体SHR-（camrelizumab）。
联合治疗开始后约13个月，患者的AFP水平在正常范围内，ctDNA水平较低。肝肿瘤大小和门静脉肿瘤血栓减少，与之前的临床随访没有变化，证实了对联合治疗的持续反应。
图注：(A)图表显示血清甲胎蛋白(AFP)水平和血浆肿瘤循环DNA(ctDNA)水平随时间的变化。(B)以5号染色体(chr5)为例，血浆肿瘤循环DNA(ctDNA)的基因改变(红色表示拷贝增加，浅蓝色表示拷贝丢失)在治疗开始时(前2行)是显著的。联合治疗开始3个月后，没有发现增益或损失区域(下2行)。图的底部是5号染色体的胞带。样品的日期显示在痕迹上面。在最后一次随访中，大约在开始联合治疗21个月后，患者健康状况良好，MRI显示持续缓解。实验室检测显示，血清AFP水平3.5μg/l，总胆红素26μmol/l，白蛋白44g/l，凝血酶原时间（PT）14.2秒。没有肝性脑病或腹水的证据，患者的Child-Pugh评分为5。ctDNA片段分析仍然处于低水平，没有疾病进展的证据。
治疗的主要*性是双下肢局部的低度皮疹和2级高血压。在23个月的治疗期间，未发生其他不良事件。
图注：治疗后腹部磁共振成像(MRI)。(A)经动脉化疗栓塞(TACE)后一个月的MRI显示肝脏出现了新的病变。(B)联合TACE治疗三个月后的MRI显示，抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体和阿帕替尼显示肝内肿瘤显著减少。(C)联合治疗后13个月的MRI。肝肿瘤显著减少，证实了对联合治疗的持续反应。(D)联合治疗开始21个月后的随访MRI。
讨论本病例报告显示，阿帕替尼和抗PD-1抗体联合治疗在晚期HCC合并门静脉肿瘤血栓中具有良好的抗肿瘤效果。此外，我们认为ctDNA可能是决定HCC治疗选择的有用策略。在这方面，本病例与其他研究相似，都表明ctDNA可以作为跟踪肿瘤进展的生物标志物。参考来源：