本文原载于《中华消化外科杂志》２０１５年第９期
原发性肝癌是全球第５大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第２位，每年新发肝癌病例和死亡病例一半以上发生在中国［１］。据最新中国恶性肿瘤发病和死亡分析报道结果显示：我国肿瘤登记地区肝癌发病率已居恶性肿瘤第４位，病死率居第２位［２］。过去２０年，肝癌的治疗取得了巨大进步，但多数患者诊断肝癌时病情已为进展期，预后不理想［３－４］。
原发性肝癌以肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ，以下简称肝癌）为主，占９５％以上。肝癌细胞易侵犯门静脉系统，形成门静脉癌栓（ｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｔｕｍｏｒｔｈｒｏｍｂｕｓ，ＰＶＴＴ）。根据ＰＶＴＴ的发展程度（即侵犯门静脉不同部位），程树群等［４］和Ｓｈｉ等［５］将ＰＶＴＴ分为Ⅰ０～Ⅳ型。合并ＰＶＴＴ是临床确定的肝癌预后不良因素，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响［６－７］。ＰＶＴＴ发生的部位及范围对患者预后有明显影响，癌栓位于门静脉主干者预后更差［６，８］。合并ＰＶＴＴ还限制了临床治疗的选择，因此，大部分肝癌诊断与治疗指南均将合并ＰＶＴＴ视为肝移植、肝切除、ＴＡＣＥ治疗的禁忌证［９－１１］。但对于这部分患者的治疗，不同指南仍存在很大争议。以巴塞罗那临床肝癌（ＢａｒｃｅｌｏｎａＣｌｉｎｉｃＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒ，ＢＣＬＣ）指南为代表的欧美学界推荐索拉非尼作为这部分患者的标准治疗方式，但包括我国在内的亚洲国家，外科手术、肝动脉栓塞化疗、放疗以及联合多种治疗手段的综合治疗也获得了相当满意的疗效。
正如《肝癌多学科综合治疗团队建立———广东专家共识（１）》中提出的，肝癌的治疗极其复杂［１２］。尤其对于合并ＰＶＴＴ患者，在治疗中需要考虑的相关因素更为复杂，个体化治疗显得尤为重要。
广东省抗癌协会肝癌专业委员会和广东省医学会肝胆胰外科学分会从现有循证医学证据出发，对目前已有的ＰＶＴＴ治疗手段以及肝癌治疗指南或规范中的相关内容进行综合分析，提出肝癌合并ＰＶＴＴ多学科团队（ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｔｅａｍ，ＭＤＴ）综合治疗的广东专家共识。
1证据级别和推荐强度
本共识中的循证医学证据和推荐强度均采用美国预防医学工作组（Ｕ．Ｓ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＳｅｒｖｉｃｅｓＴａｓｋＦｏｒｃｅ）的分级方法。
１．１ 证据级别
Ⅰ级证据：来自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据。
Ⅱ-１级证据：来自设计良好的非随机对照试验中获得的证据。
Ⅱ-３级证据：来自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。非对照验中得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据。
Ⅲ级证据：来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。
１．２ 推荐强度
Ａ级推荐：良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在的风险。临床医师应当对适用的患者讨论该医疗行为。
Ｂ级推荐：至少是尚可的证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在的风险。临床医师应对适用的患者讨论该医疗行为。
Ｃ级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐。临床医师不需要提供此医疗行为，除非存在个体性考虑。
Ｄ级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为的潜在风险超过潜在获益。临床医师不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为。
Ⅰ级推荐：该医疗行为缺少科学证据，或证据质量低下，或相互冲突，例如风险与获益无法衡量和评估。临床医师应当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性。
2外科治疗
推荐３：亚太肝脏病学会（ＡＰＳＡＬ）推荐对于所有可切除的肝癌患者施行外科手术切除治疗，只要门静脉主干通畅，即使是双侧门静脉受侵犯，仍在推荐切除之列（Ⅱ-２，Ｂ）。
推荐４：我国国家卫生和计划生育委员会医*司组织国内专家撰写的《原发性肝癌诊疗规范（２０１１年版）》中，以下情况，肝癌合并ＰＶＴＴ的患者可考虑行外科手术切除（Ⅱ-２，Ｂ）：（１）同时满足以下３点，推荐行姑息性肝切除联合门静脉主干切开取ＰＶＴＴ术：①按原发性肝癌肝切除术适应证的标准判断，肿瘤可切除。②ＰＶＴＴ充满门静脉主要分支和（或）主干，进一步发展，很快将危及患者生命。③估计ＰＶＴＴ形成时间较短，尚未发生机化。
（２）如行半肝切除术，可开放门静脉残端取ＰＶＴＴ。（３）如ＰＶＴＴ位于肝段以上的小门静脉分支内，可同时切除肝肿瘤和该段门静脉分支。
（４）如术中发现肿瘤不可切除，可在行门静脉主干切开取ＰＶＴＴ术后，行选择性ＴＡＣＥ或门静脉插管化疗、冷冻或ＲＦＡ等。ＢＣＬＣ分期系统中，肝切除术仅推荐适用于单个病灶、肝功能良好的肝癌患者。对单个肝癌病灶直径＞５ｃｍ，扩张性生长，无浸润性生长，无肿瘤相关症状，并经充分影像学检查排除了大血管侵犯和肿瘤播散的患者应归为ＢＣＬＣＡ期，如果技术上可行，患者可从外科手术切除中获益［１３］。这一观念也已被美国肝脏病学会（ＡＡＳＬＤ）和欧洲肝病学会（ＥＡＳＬ）以及欧洲癌症研究与治疗组织（ＥＯＲＴＣ）的肝癌指南采纳［９，１４］。对于合并肉眼ＰＶＴＴ（ＢＣＬＣ分期为Ｃ期）的患者，未经治疗的情况下其中位生存时间约为６个月，１年生存率约为２５％［１５］。因此，ＢＣＬＣ分期系统认为这部分患者难以从肝切除术中生存受益，推荐的标准治疗方案为索拉非尼。
ＮＣＣＮ肝癌指南中，对于肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，部分选择性患者可能从外科手术切除中获益，外科手术切除可作为治疗选择之一［１６］。意大利肝脏研究协会肝癌ＭＤＴ诊断与治疗指南中，对于肝癌合并门静脉Ⅱ、Ⅲ级分支癌栓的患者行肝切除术后５年生存率为２０％～３０％［１７－１８］。因此，从长期生存的角度评估，外科手术切除是合理的选择之一，但应由ＭＤＴ仔细评估后决定。
在大多数东亚国家（如中国、韩国、日本等），外科手术切除仍是部分肝癌合并ＰＶＴＴ患者的重要治疗选择。ＡＰＳＡＬ肝癌指南中引用的回顾性研究结果表明：对于肝癌合并肝内门静脉或肝静脉癌栓的患者，行外科手术切除后１、３、５年生存率分别为４５％、１７％和１０％，优于未行外科手术切除的患者［１９］。因此，ＡＰＳＡＬ推荐对于所有可切除的肝癌患者施行外科手术切除治疗，只要门静脉主干通畅，即使是双侧门静脉受侵犯，仍在推荐切除之列［１０］。Ｙａｕ等［２０］回顾性研究３８５６例肝癌患者的临床资料而建立的中国香港肝癌（ＨｏｎｇＫｏｎｇＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒ，ＨＫＬＣ）分期系统中，６２例合并ＰＶＴＴ的肝癌患者行根治性治疗与索拉非尼治疗比较，前者能明显提高患者的５年生存率，提示即使是肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，更为积极的治疗手段有望使患者获得更好的生存预后。
部分肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，行外科手术切除后仍能获得相对理想的长期生存。Ｃｈｅｎ等［１８］的研究结果显示：４３８例肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，ＰＶＴＴ局限于门静脉Ⅰ级分支者，手术疗效优于已侵犯门静脉主干患者。Ｐｅｎｇ等［２１］的研究结果显示：以外科手术切除为初始治疗的２０１例肝癌合并ＰＶＴＴ患者，与４０２例以ＴＡＣＥ为初始治疗的患者比较，前者生存时间较长，这提示对于ＰＶＴＴ分级Ⅰ型和Ⅱ型患者，行外科手术切除比ＴＡＣＥ更能延长患者的生存时间。肝癌合并ＰＶＴＴ的患者行外科手术切除中应特别注意防止医源性肿瘤播散，如果技术可行，应阻断门静脉主干和对侧门静脉分支，取ＰＶＴＴ后开放门静脉血流冲洗断端等。
3血管介入治疗
对于初始不可切除的进展期肝癌患者，ＴＡＣＥ是首选的治疗手段，其局部缓解率为１５％～５５％。２００２年的２项临床随机对照研究结果证实了对于不可切除的肝癌，ＴＡＣＥ可明显延长患者生存时间［２２－２３］。随后的Ｍｅｔａ分析结果进一步证实了ＴＡＣＥ可延长中期肝癌患者的生存时间，并使之成为此类患者的标准治疗方案［２４］。但对于肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，ＳＨＡＲＰ和ＯＲＩＥＮＴＡＬ２项随机对照研究结果表明：索拉非尼可明显延长此类患者的生存时间［２５－２６］。因此，ＢＣＬＣ指南推荐这部分患者行索拉非尼治疗而不是ＴＡＣＥ，且被ＡＡＳＬＤ和ＥＡＳＬＥＯＲＴＣ等肝癌指南采纳［９，１４］。
ＮＣＣＮ肝癌指南认为：肿瘤都可进行供血动脉的栓塞治疗（化疗栓塞、单纯栓塞、放射栓塞），前提条件是动脉单独为肿瘤供血，不会产生异位栓塞。除非可进行超选择注射，化疗栓塞和单纯栓塞的相对禁忌证是患者ＴＢｉｌ＞３ｍｇ／ｄＬ，而主要门静脉癌栓形成或肝功能Ｃｈｉｌｄ分级为Ｃ级是ＴＡＣＥ的禁忌证［１６］。
与ＢＣＬＣ、ＡＡＳＬＤ、ＥＡＳＬ等欧美国家肝癌指南类似，ＡＰＳＡＬ推荐对于无法行外科手术切除，巨大和（或）多结节的肝癌，无血管侵犯或肝外转移者，ＴＡＣＥ可作为一线治疗方案［１０］。门静脉主要分支的ＰＶＴＴ被认为是ＴＡＣＥ的主要禁忌证，其他禁忌证还包括肝功能受损、胆道梗阻、既往胆道手术史等。
ＰＶＴＴ被认为是ＴＡＣＥ的禁忌证，主要原因是在门静脉已被ＰＶＴＴ阻塞的情况下，对肝动脉的栓塞可能引起肝段缺血坏死，进而导致严重的肝衰竭［９，１１］；但对于部分肝功能良好，阻塞的门静脉已建立侧支循环的患者，对ＴＡＣＥ有良好的耐受性。Ｌｕｏ等［２７］的前瞻性非随机对照研究结果表明：８４例行ＴＡＣＥ治疗的肝癌合并ＰＶＴＴ患者和８０例行保守治疗的肝癌患者１、２年生存率分别为３０．９％、９．２％和３．８％、０。Ｘｕｅ等［２８］的１篇纳入了８项对照研究，共１６０１例肝癌患者的Ｍｅｔａ分析结果显示：ＴＡＣＥ组患者的６个月、１年生存率均优于保守治疗组患者。即使在肝癌合并门静脉主干ＰＶＴＴ患者中，ＴＡＣＥ都是相对安全的，因为ＴＡＣＥ引起的致命性并发症发生率较低；而行保守治疗的患者，由于肿瘤迅速进展导致的门静脉压力快速增高，更容易发生上消化道出血。
ＴＡＲＥ是利用钇-９０微球经肿瘤供血动脉注入后，钇-９０微球发射高能量的β射线产生抗肿瘤效应。对于肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，ＴＡＲＥ显示了较好的有效性和安全性，患者行ＴＡＲＥ治疗后，其中位生存时间约为１０个月［２９－３０］。Ｓａｌｅｍ等［２９］的前瞻性研究结果显示：肝功能为ＣｈｉｌｄＡ级，ＰＶＴＴ局限于门静脉分支及以上者，行ＴＡＲＥ治疗后中位生存时间为１６．６个月；ＰＶＴＴ位于门静脉主干者为７．４个月；但肝功能为ＣｈｉｌｄＢ级的患者，行ＴＡＲＥ治疗后中位生存时间仅为５．６个月。安全性方面，ＴＡＲＥ对于肝癌合并ＰＶＴＴ的患者与无ＰＶＴＴ的肝癌患者相当［３０］。
目前，越来越多的研究
推荐１０：无水酒精注射治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｅｔｈａｎｏｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＰＥＩ）、ＲＦＡ可能成为ＰＶＴＴ的治疗选择之一，目前的研究仅局限于个案报道，尚需进一步研究结果证实（Ⅱ-３，Ｃ）。
消融治疗包括ＰＥＩ、ＲＦＡ、微波消融、冷冻消融等多种局部消融治疗手段。Ｌｉｖｒａｇｈｉ等［３４］于１９９０年首次报道ＰＥＩ成功治疗４例原发性肝癌合并肝段内ＰＶＴＴ，未发现手术相关并发症，４例患者ＰＶＴＴ均得到良好控制。Ｇｉｏｒｇｉｏ等［３５］报道了１３例成功应用ＲＦＡ治疗肝癌合并门静脉主干及分支癌栓患者，均无严重不良反应，有３例患者出现轻中度腹腔积液及转氨酶升高；随访结果显示ＰＶＴＴ完全灭活率为７７％，中位生存时间达２８．３个月。因此，ＲＦＡ是一种安全有效的肝癌合并ＰＶＴＴ治疗手段。
Ｍｉｚａｎｄａｒｉ等［３６］报道了６例肝癌合并ＰＶＴＴ的患者，经皮穿刺进入门静脉Ⅲ级分支，再进入门静脉主干后导入新型腔内消融电极，行ＲＦＡ治疗，未发生出血、门静脉穿孔、术后感染等并发症，术后影像学复查可见门静脉部分再通，显示腔内消融是治疗肝癌合并ＰＶＴＴ的可行手段。
由于晚期肝癌合并ＰＶＴＴ常在肝内有多发病灶，ＴＡＣＥ能显著控制肝内病灶进展。此外，消融治疗对于肝癌合并ＰＶＴＴ具有良好的局部控制率。因此，基于ＴＡＣＥ治疗的基础上，联合消融治疗，增加局部控制率具有理论可行性。Ｙａｍａｍｏｔｏ等［３７］报道应用ＴＡＣＥ联合ＰＥＩ治疗晚期肝癌合并ＰＶＴＴ，中位生存时间达１４个月，显著长于单独行ＴＡＣＥ治疗患者。赵明等［３８］前瞻性研究５０例肝癌合并门静脉左、右支ＰＶＴＴ患者，按照１∶１的比例随机行ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ及单独ＴＡＣＥ治疗，随访结果显示：两者中位生存时间分别为２２个月和７个月，联合治疗显著优于单独治疗。Ｚｈｅｎｇ等［３９］回顾性研究了１６４例行ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ的肝癌合并ＰＶＴＴ患者，中位生存时间达２９．５个月。目前，一些ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ对比单独行ＴＡＣＥ治疗肝癌合并ＰＶＴＴ的随机对照临床研究正在开展中。
5放疗
近年来，随着３ＤＣＲＴ、ＩＭＲＴ、ＳＢＲＴ等精确放疗技术的广泛应用，放疗在不能手术的肝癌综合治疗中的价值逐步得到肯定［４０］。多项回顾性研究结果已证实：放疗是ＰＶＴＴ和（或）ＩＶＣＴＴ的有效治疗手段，其中以３ＤＣＲＴ的应用最为广泛，有效率为２５．２％～６２．３％，１年生存率为２５．０％～５７．６％［４１－４３］。
与常规分割３ＤＣＲＴ比较，ＳＢＲＴ的分次剂量高（５～２０Ｇｙ），分割次数少（１～６次），靶区边缘的剂量跌落梯度更陡，因此具有更强的生物学效应，同时可以更好地保护正常器官。近年ＳＢＲＴ在治疗肝癌的应用中日趋广泛，但关于ＳＢＲＴ治疗肝癌合并ＰＶＴＴ的报道较少。Ｋｉｍ等［４４］应用断层旋转ＩＭＲＴ治疗了３５例肝癌合并ＰＶＴＴ患者，剂量为４５～６０Ｇｙ，分割次数为１０次，有效率为４２．９％，患者中位生存时间为１２．９个月，１年生存率为５１．４％。Ｘｉ等［４５］应用ＳＢＲＴ治疗４１例肝癌合并ＰＶＴＴ患者，１年生存率为５０．３％。然而，ＳＢＲＴ疗效是否优于３ＤＣＲＴ尚需进一步临床研究证实。
多数研究的入组对象均为肝功能ＣｈｉｌｄＡ级的肝癌患者；ＣｈｉｌｄＢ级的患者放疗耐受性较差，放射性肝病（ｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＲＩＬＤ）的发生率显著增高，放疗的施行需十分慎重；肝功能ＣｈｉｌｄＣ级是放疗禁忌证。ＲＩＬＤ是肝癌放疗的严重并发症，既往报道中ＲＩＬＤ的发生率为０～１０．０％，ＲＩＬＤ尚无特效的治疗方法，主要采用对症处理；一旦出现，预后很差［４６］。
尽管放疗是肝癌合并ＰＶＴＴ和（或）ＩＶＣＴＴ的有效治疗手段，但治疗失败的主要原因仍为肿瘤肝内播散和远处转移［４１－４５］。理论上，放疗与索拉非尼联合治疗肝癌合并ＰＶＴＴ有可能降低肿瘤肝内播散、肝外转移的几率，给患者带来更大的生存获益。但是，目前国际上关于放疗和索拉非尼联合应用的临床报道仅局限于回顾性分析和Ⅰ、Ⅱ期临床研究的初步结果，循证医学证据级别不足［４７－４８］。
6系统性治疗
索拉非尼是目前国际及国内肝癌指南中推荐的晚期肝癌患者的标准治疗方案，也是目前最常应用于肝癌合并ＰＶＴＴ的系统性治疗方法［９，１４］。尽管有索拉非尼单药治疗肝癌合并ＰＶＴＴ患者完全缓解的个案报道，但其总体疗效仍有限［４９－５０］。
５-氟尿嘧啶、顺铂联合ＩＦＮ-α是较早被证实可延长部分肝癌合并ＰＶＴＴ患者生存时间的系统性治疗方案［５１－５２］。近年来，奥沙利铂联合５-氟尿嘧啶和（或）Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（ＦＯＬＦＯＸ４）方案被证实可延长晚期肝癌患者生存时间［５３］。但系统性化疗及ＩＦＮ治疗因不良反应较大，患者耐受性较差，难以在肝癌合并ＰＶＴＴ患者中得到广泛应用。
除了索拉非尼，各国学者还对包括Ｂｒｉｖａｎｉｂ、Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ在内的多种分子靶向药物及吉西他滨等化疗药物在肝癌合并ＰＶＴＴ患者中的应用进行了探索［５４－５６］。但对肝癌合并ＰＶＴＴ患者的系统性治疗尚无突破性进展。
目前，还有大量的临床研究正在开展，索拉非尼与其他治疗手段，包括ＴＡＣＥ、放疗、全身化疗等的联合使用及其模式，对于肝癌合并ＰＶＴＴ患者的疗效有望获得更多循证医学证据支持。
7支持与对症治疗
推荐１８：对于肝功能ＣｈｉｌｄＣ级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的患者，建议仅行最佳支持治疗（Ⅰ，Ａ）。
推荐１９：肝衰竭建议采用内科保守治疗（Ⅲ，Ｃ），不建议行人工肝、肝移植等治疗（Ⅰ，Ａ）。
肝癌合并ＰＶＴＴ的并发症多为门静脉高压所致，常见的有上消化道出血、腹腔积液、脾功能亢进、肝肾综合征、肝衰竭等，其治疗方法可参考门静脉高压症相关并发症的处理［５７］。
对于肝衰竭患者，建议采用内科保守治疗，因肿瘤为晚期，采用人工肝、肝移植等治疗对患者生存时间和生命质量无明显改善［５８］。
8总结及ＭＤＴ综合治疗流程推荐
肝癌合并ＰＶＴＴ的治疗目前尚存在较大争议，新的循证医学证据还在不断出现和补充，但以下几点原则在临床实践中应引起重视：（１）ＭＤＴ是肝癌治疗的必然趋势，通过积极有效的综合治疗，肝癌合并ＰＶＴＴ患者仍有望获得相对满意的预后。（２）目前在肝癌合并ＰＶＴＴ难以获得根治的条件下，应将延长患者总体生存时间作为疗效评价最重要的指标，在带瘤生存的同时，努力提高患者生命质量，预防并及时处理各种并发症。（３）ＰＶＴＴ的治疗措施应与患者肝癌的全身治疗相适应，协调好针对ＰＶＴＴ的局部治疗和全身治疗的辩证关系，有效的局部治疗可为全身治疗创造条件，而重视全身治疗不等于忽视局部治疗。
肿瘤的ＭＤＴ综合治疗模式日益成为趋势，肝癌的ＭＤＴ一般包括外科、肝病科、肿瘤科、放疗科、影像科、介入科、病理科医师及护士等。ＭＤＴ在考虑肝癌合并ＰＶＴＴ患者的治疗方案过程中，需综合评价的因素包括：患者的原发肿瘤、临床分期、ＰＶＴＴ的部位及范围、肝功能分级、ＥＣＯＧＰＳ评分、其他基础疾病，从而制订出符合患者实际病情的个体化综合治疗方案。流程推荐见图１。根据肿瘤和ＰＶＴＴ的不同情况推荐初始的治疗方案见表１。需要强调的是本共识推荐为初始治疗方案，任何单一的手段都不能视为唯一的治疗选择，如行外科手术切除后，应及时联合其他有效治疗手段；此外，在治疗过程中，还应不断观察治疗反应和疾病进展，及时预防可能发生的不良反应。
由于我国肝癌的临床诊断与治疗在病因、临床表现、肿瘤生物学行为、医疗体制等方面与欧美国家存在明显差异。因此，对于欧美国家肝癌指南中ＰＶＴＴ的治疗不能盲目照搬，而应努力探索适合我国国情及肝癌临床诊断与治疗现状的规范化和个体化方案；设计并开展针对ＰＶＴＴ治疗的临床随机对照研究，为进一步提高这部分患者的治疗水平，提供高级别的循证医学证据。
参考文献(略)
（收稿日期：２０１５-０７-１３）
（本文编辑：王雪梅）
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