10月19-23日，年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）在德国慕尼黑举办。ESMO是肿瘤领域最具影响力的组织之一，其名会员遍布全球多个国家和地区，每年的ESMO年会也成为全球肿瘤领域医生和学者沟通和交流的盛会。本届会议的口号是“安全达到理想的肿瘤护理”，会议收录了篇摘要，围绕肿瘤最新免疫治疗、未来技术、生物标志物、基础和转化医学研究、预防等热点话题。本文邀请刘秀峰教授点评ESMO肝癌免疫治疗进展，以期对肝癌的临床决策有所启迪。
刘秀峰
医院全*肿瘤中心肿瘤内科主任/主任医师
CSCO理事/副秘书长
CSCO肝癌专家委员会秘书长
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO胰腺癌专家委员会委员
RATIONALE：
晚期HCC一线治疗Tisllizumab与索拉非尼头对头比较
ESMO:TiP
Tisllizumab（BGB-A）是一种人源化IgG4单克隆抗体，能与PD-1高亲和力特异性结合。临床Ia/Ib期研究已证实Tisllizumab在包括HCC的多种晚期实体瘤患者中可良好耐受。
RATIONALE是一项全球、随机、开放标签、多中心、Ⅲ期研究，旨在评价Tisllizumab与索拉非尼相比一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。研究纳入未进行全身治疗、Child-PughA级、ECOGPS0~1分的不可切除HCC患者，随机给予索拉非尼mgpobid或Tisllizumabmgivq3w，治疗直至*性不可耐受或疾病进展（图1）。
研究主要疗效终点为OS；次要终点包括盲法独立评审委员会评价的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、至疾病进展时间（TTP），第1年每9周、第2年每12周根据RECISTv1.1评估肿瘤反应情况，同时评估药物的安全耐受性和生活质量。目前研究正在进行中，结果令人期待。
图1RATIONALE研究设计
临床Ⅰb期GO40研究：
阿特珠单抗+贝伐珠单抗的疗效安全性鼓舞人心
ESMO：LBA26
从作用机制上，贝伐珠单抗是具有免疫调节作用的抗血管生成药物，其与PD-1抑制剂阿特珠单抗联合使用有可能增强后者的疗效。临床Ⅰb期GO40研究在多种实体瘤中对这一观点进行了探索。
该研究纳入了不可切除或晚期HCC队列例患者，给予阿特珠单抗1mgivq3w+贝伐珠单抗15mg/kgivq3w治疗。安全性分析显示，任何级别TRAE发生率为82%，其中3/4级占27%；最常见的不良事件为食欲减退（28%）、疲劳（20%）、红疹（20%）、发热（20%）；有10例（10%）患者发生高血压。分析表明，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗方案可安全耐受，未发生新的安全性问题。
二者联合也观察到良好的疗效。研究达到32%的ORR，不同区域、肝炎病*感染情况、基线甲胎蛋白（AFP）水平及肝外转移和（或）大血管侵犯（EHS/MVI）情况的亚组均有获益。DCR达到77%，目前中位随访时间为7.2个月，尚未达到中位疾病缓解时间（DoR）。研究者以RECISTv1.1标准评估的PFS为14.9个月，中位OS尚未达到。患者对治疗的疗效可持续，研究者以RECIST标准评估显示，52%的患者已维持了≥6个月，26%已维持了≥12个月。研究者以mRECIST标准评估的ORR为34%，中位PFS为7.5个月，8例患者达到完全缓解（图2）。
图2临床Ⅰb期GO40研究：8例患者达到完全缓解
因此，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗方案可能成为不可切除或晚期HCC患者一种有希望的治疗选择。目前，美国食品与药物管理局（FDA）已认定这一方案为不可切除或晚期HCC患者的一线突破性治疗。
亚洲真实世界数据：
纳武利尤单抗在非选择性人群中的疗效和安全性证据
ESMO:P
Chckmat研究显示，抗PD-1抗体纳武利尤单抗在HCC患者中有持久疗效和长期生存获益，已在美国获批为HCC二线治疗。然而，临床试验一般都是在严格筛选的患者中进行的，纳武利尤单抗在真实世界的疗效和安全性尚不明确。因此，韩国研究者对-年间首尔三星医疗中心使用纳武利尤单抗治疗的HCC患者进行了回顾性分析，评价了该药物在非选择性HCC患者中的疗效和安全性。
分析共纳入76例患者（表1），中位年龄为60岁，56例患者有乙肝感染，7例有丙肝感染。大多数（96%）患者的ECOGPS为0或1分，Child-PughA级者占77.6%。4例患者既往进行了肝移植。中位随访时间为15周，中位治疗周期为4。
表1患者基线特征
6例患者部分缓解，22例患者疾病稳定，研究的总体ORR为7.9%，疾病控制率（DCR）为39.5%（表2）。常见的不良事件包括厌食（15.8%）、瘙痒（15.8%）、恶心（13.2%）、腹泻（7.9%）和疲劳（7.9%）等，除1例糖尿病、2例天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、2例丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为3/4级外，其他不良事件均为1/2级。
总之，与纳武利尤单抗的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（Chckmat）相比，此项真实世界数据有更低的ORR和DCR，其原因可能在于患者疾病更晚期、肝功能不全、随访时间短等。不过，纳武利尤单抗在肝移植患者中显示了可控的安全性。
表2ORR分析结果
中国人群数据：
卡瑞利珠单抗在经治中国晚期HCC患者中有效，且*性可耐受
ESMO：LBA27
本项临床Ⅱ期研究纳入既往至少1线治疗进展或不耐受的HCC患者，随机分组给予卡瑞利珠单抗3mg/kgiv.gttq2w或q3w。研究共包括中国13个中心的例经治HCC患者。研究中30例（13.8%）患者为部分缓解，其中22例在数据截止时间仍维持疗效。6个月总体OS率位74.7%。到初步数据截止时间，研究尚未达到中位OS（图3）。
图3OS分析结果
安全性分析显示，除有较高的反应性毛细血管增生症（RCEP，66.8%）发生率外，卡瑞利珠单抗的安全性特征与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗基本一致。
总之，本研究证实，在索拉非尼经治患者中，卡瑞利珠单抗达到了与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当的疗效和安全性，并且本研究中的患者有更差的基线特征。
刘秀峰教授点评在全球范围内，尤其在中国，肝癌高发、常见和难治，特别是中晚期肝癌，现有的治疗选择极其有限，而且疗效差，远不能令人满意，急需加强临床研究。Chckmat-研究公布后，肝癌的免疫治疗进入了一个全新的时代。
肝癌免疫治疗单药治疗方面这次报道了由秦叔逵教授领衔的中国肝癌人群应用PD-1抑制剂的数据，卡瑞利珠单抗获得了预期结果。作为二线及以上治疗，本研究受试病例多，HBV感染占70%以上，依旧获得和国外PD-1抑制剂一致的结果。虽然有较高的反应性毛细血管增生症（RCEP，66.8%）发生，但多见于体表皮肤，程度较轻，无内脏出血风险，可能与疗效呈正相关，需要在后续的研究中重点