原发性肝癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中有90%以上为肝细胞癌（HCC）。由于肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，约80%的肝癌病人首次诊断时已进入晚期，即使进行根治性手术治疗，5年内仍有60-70％病人出现转移和复发[1]。因此，寻求能够显著提升患者生存的治疗方法，是当今中国肝癌治疗领域亟需解决的问题。免疫治疗是近年来肝癌系统治疗的重点研究方向，并在肝癌综合治疗中扮演重要角色，为晚期HCC患者带来福音与希望。其中，免疫检查点抑制剂（ICI）程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-1配体（PD-L1）抑制剂在晚期HCC的临床研究中显示出优异的疗效。
本期分享一例肝癌术后多发骨转移、双肺转移病例，患者经新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合治疗5周期后，左肺病灶缩小，右肺病灶消失，疗效达到部分缓解（PR），且治疗过程中耐受性较好，有望继续获得持续稳定的缓解和长生存期。替雷利珠单抗为肝癌术后转移患者带来曙光，以确切的疗效再次印证了其在晚期肝癌治疗中的实力与潜力。
病例提供：医院李小龙主治医师
李小龙主治医师
主治医师
医院肿瘤科
擅长各类肿瘤的诊疗，肿瘤微创介入等综合方案治疗肿瘤
于郑大一附院完成住院医师规范化培训
病例回顾一般资料：患者，男性，60岁。
主诉：肝癌术后3年，上腹部不适1个月。
现病史：3年前体检上腹部CT示：1、肝右叶结节（2枚），多考虑肝Ca。2、早期肝硬化。行“肝癌切除术”，病理提示肝细胞癌。3月前无明显诱因出现上腹部不适感，行胸部CT提示双肺多发转移瘤。
既往史：既往有“心律失常、房性早搏”病史4年；有“高血压”病史3年。
个人史及家族史：否认家族遗传病史及肿瘤家族史。
入院查体：身高cm，体重70Kg，体表面积1.85m2。浅表淋巴结未触及肿大。腹部稍膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。腰椎生理曲度尚可，棘突及棘旁压痛阳性,无明显下肢放射痛，双下肢肌力、感知觉尚可。ECOGPS评分：3分。
实验室检查：肝功能：总胆红素50.2μmol/L，直接胆红素23.71μmol/L，间接胆红素26.49μmol/L，白蛋白29.8g/L。血常规、肾功能、凝血四项、乙肝五项、尿便常规未见异常。
血清肿瘤标记物：甲胎蛋白2.87ng/ml，角质蛋白3.92ng/ml。
影像学检查：胸部CT示：双侧胸膜增厚，见数个结节状、条状钙化灶，双侧胸腔、叶间裂见水样低密度灶。右肺下叶见2枚结节，较大的位于后段，直径约0.5cm，边缘清楚光整。左肺下叶后段见一结节，直径约2.5cm，明显强化，边缘达胸膜。双肺见大量小圆形透亮影（图1）。全身SPECT示：左侧第4侧肋、右侧第8后肋、腰13椎体、胸11、12椎、骶1椎、双侧髂骨、左侧髋臼、胸骨多发骨转移瘤。
图1
诊断：1.原发性肝癌术后IIIb期多发骨转移双肺转移；2.高血压3级高危组；3.心律失常房性早搏。
一线治疗（免疫治疗联合化疗）治疗方案：
患者自年11月11日至年2月28日接受替雷利珠单抗（mgd1）+卡培他滨（mgbidd1-14）方案治疗5周期。
疗效评估：
用药5周期后，查体示：身高cm，体重72Kg，体表面积1.85m2；浅表淋巴结未触及肿大；腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及；腰椎生理曲度尚可，双下肢肌力、感知觉尚可。ECOGPS评分：2分。
年2月28日复查胸部CT示：双侧胸膜增厚，见数个结节状、条状钙化灶。左肺下叶后段见一结节，直径约2.0cm，明显强化，边缘达胸膜。双肺见大量小圆形透亮影。较前相比：左肺下叶结节，较前缩小，右肺下叶结节消失未见显示（图2）。全身SPECT提示多发骨转移，较前无明显变化。
年3月1日复查肝功能：总胆红素29.9μmol/L，直接胆红素13.63μmol/L，间接胆红素16.27μmol/L，白蛋白36.2g/L。血清肿瘤标记物：甲胎蛋白5.22ng/ml，角质蛋白2.06ng/ml。
图2
疗效评价：
PR。
安全性评价：
治疗过程中，0级胃肠道反应，Ⅰ级骨髓抑制，无免疫药物相关不良反应，总体耐受性良好。至今仍在持续治疗中。
病例小结本例为肝癌术后多发骨转移、双肺转移患者，经患者充分知情同意后予替雷利珠单抗联合化疗，用药5周期后左肺病灶缩小，右肺病灶消失，疗效达PR。治疗期间无免疫药物相关不良反应，患者耐受良好，目前仍在持续治疗中。
病例点评：医院郭克锋教授
郭克锋教授
副主任医师，肿瘤学硕士
医院肿瘤科副主任
中国医药教育协会介入微创专业委员会常务委员
世界华人医师肿瘤微创介入委员会委员
河南省抗癌协会青年理事
河南省抗癌协会靶向专业青年委员会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤微创专业委员会常务委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会委员
三门峡市中西医结合肿瘤专业委员会副主任委员
三门峡医师协会肿瘤医师分会副主任委员
专家点评一般肝癌术后三年的复发率约为40%-50%，术后五年的复发率则在60%-70%[1]；此外，已发生周围扩散者，5年生存率为11％，而发生远处转移者，5年生存率仅为2％[2]。肺是原发性肝癌最常见的转移器官，占肝外转移的39.5%～53.8%[3]。一旦发生肺转移，将严重影响患者预后，而且这类患者临床上处理很棘手。近年来免疫疗法被认为是肝癌肺转移综合治疗中最有效的方法之一，通过使自身免疫系统正常化来抗击肿瘤细胞，从而控制肿瘤的转移和扩散。经多项研究证实，PD-1单抗单药治疗晚期二线HCC患者的ORR约14%-18.3%[4-6]，较靶向药物具有更明显的优势（4-11%）[7-9]。替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了结构特殊优化的PD-1单抗，单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR达到12%，DOR达到15.7个月[8]。其中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[10]，在同类药物中处于领先水平[5-9]。
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，结构的独特之处使其疗效和安全性更具优势。一方面，替雷利珠单抗Fc段不再与FcγR结合，不诱导ADCP效应，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，潜在发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性。另一方面，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1的亲和力较高，抗体结合抗原的能力较强，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了药物的临床有效性[11-12]。药物疗效评估实验也显示[13-17]，替雷利珠单抗的半数效应浓度（EC50）和半数抑制浓度（IC50）均达到同类药物最低范围，证实了其较强的抗肿瘤活性。
正是基于替雷利珠单抗的药理学特点及其在肝癌研究中表现的疗效及安全性优势，使得本例肝癌术后多发骨转移、双肺转移患者经替雷利珠单抗治疗5个周期后获得PR，且总体耐受性好，目前仍在继续治疗中，我们可以展望，此例患者应该能继续得到稳定的缓解和长生存期。未来，期待替雷利珠单抗能够继续进行肝癌领域的探索，为更多肝癌患者带来生存的获益与希望！
参考文献
[1]年国家癌症中心发布的数据.
[2]美国ASCO