文章来源
中华肝脏病杂志，,28（6）:-
作者：孙文杰高知玲高雨佳邱海静何玉鹏王玉娟陈勇
DOI:10./cma.j.cn-0317-
摘要
目的
应用多层螺旋CT全肝灌注技术，探讨肝癌射频消融治疗术后早期肿瘤相关区域血流状态变化及其临床意义。
方法
纳入21例原发性肝癌完成CT引导下射频消融治疗。均在术前、术后即刻、术后1个月及术后3个月分别进行CT灌注扫描；按CT扫描的时间点分4组，并测定肿瘤对应区域的血流灌注参数。使用非参数检验两独立样本Wilcoxon秩和检验进行统计学分析，分别比较术前、术后即刻、术后1个月及术后3个月瘤体或消融病灶与背景肝实质、瘤旁组织或炎性反应带与背景肝实质、瘤体与炎性反应带血流灌注参数的差异。
结果
（1）肝癌瘤体与背景肝实质比较肝动脉灌注量（HAP）、肝动脉灌注指数（HPI）明显升高（P0.01）；总灌注量（TLP）高于背景肝实质（P0.05）；达峰时间（TTP）明显低于背景肝实质（P0.01）；（2）射频消融术后即刻、术后1个月及术后3个月完全消融病灶的灌注参数HAP、PVP、TLP均低于背景肝实质，差异均有统计学意义（P0.05）；（3）消融病灶炎性反应带随术后时间延长，HAP、HPI、TLP逐渐降低，TTP逐渐上升，PVP无明显变化。（4）瘤体与术后即刻、术后1个月及术后3个月瘤周炎性反应带HAP、HPI、TTP比较，差异有统计学意义（P0.01)，PVP、TLP差异无统计学意义（P0.05）。
结论
CT全肝灌注成像可以准确评价肝癌射频消融术前后瘤体、瘤周早期血流灌注变化状况，进而客观评估肿瘤血供、评价治疗效果。
正文
我国颁布的版《原发性肝癌诊疗规范》指出小肝癌的有效治疗方法中，以射频消融（radiofrequencyablation，RFA）为代表的局部治疗和手术切除被列为同等重要的治疗手段，其完全可以达到根治的的效果。RFA术后适当、及时的影像学评价对于RFA疗效监测、预后评价及复发再治疗均有着至关重要的作用。本研究旨在前瞻性研究多层螺旋CT全肝灌注成像（CTperfusionimaging，CTLPI）对肝癌RFA术后早期相关区域血流状态变化的特点及疗效评价的意义。
资料与方法
1.一般资料：
本研究纳医院年1月至年3月符合我国年发布的《原发性肝癌诊疗规范》诊断标准并进行射频消融的21例原发性肝癌患者，其中男性15例，女性6例，平均年龄56.5岁。病灶位于肝左右叶，共28个病灶，病灶直径1.5～4.0cm。本组病例乙型肝炎患者19例，无肝炎患者2例。甲胎蛋白（AFP）阳性15例。入选标准：（1）年龄超过18岁；（2）肝功能Child-PughA级或B级；（3）单个病灶＜5cm；多个病灶数不超过3个，结节最大径≤3cm；（4）CT成像没有禁忌证。排除标准如下：（1）预期寿命少于6个月；（2）肝功能分级Child-PughC级；（3）不可纠正的凝血障碍（国际标准化比值INR1.5）；（4）门静脉及其分支血栓形成；（5）总胆红素水平高于4.0mg/dl（1mg/dl=17.1μmol/L）；（6）血清肌酐水平高于2mg/dl（1mg/dl=88.4μmol/L）；（7）血小板减少症（PLT50.00μmol/L），所有参加本研究的患者均接受了RFA治疗，标准化程序如下所述：所有患者均在术前按照设定序列进行CT灌注扫描，术后即刻、术后1个月及术3个月分别进行肝脏CT灌注扫描，术后6个月进行磁共振增强扫描。所有患者均在签署知情同意书后进行RFA治疗及CT灌注成像检查，医院伦理委员会审查（-）。
2.多层螺旋CT成像和灌注扫描技术：
使用PhilipsBrillianceiCT层螺旋CT对肝脏进行全肝灌注扫描（HelicalJog-mod）模式，采用高压注射器注入50ml非离子型对比剂（碘佛醇，mg/ml，加拿大），流率5ml/s，注射延迟5s后开始对选定的层面进行同层动态扫描，共15组图像，采集～帧图像。扫描参数:管电压kV，管电流70mA，层间距为5mm，层厚5mm，矩阵×，扫描时间约56.16s。扫描过程中均基于iDose3迭代重建技术。
3.灌注参数定量和图像分析：
利用工作站（PhilipsBrillianceWorkspacev4.5；PhilipsMedicalSystems）处理原始灌注数据，在色阶显示器上生成灌注定量图像，参数分布图是以像素为基础的最高分辨率计算技术建立。组织灌注评估数学模型为最大斜率法，所有病灶研究的兴趣区（ROI）绘制由两位高年资的放射科医师完成。病灶研究的ROI分别包括术前肿瘤的富血管高灌注区；术前肿瘤旁组织（距病灶1～2cm）；背景肝实质；消融后病灶的低密度区；消融术后早期炎性反应带；所有参数均取多点ROI平均值，绘制时ROI尽量避免血管走行区。处理后，获得肝动脉灌注量(hepaticarterialperfusion，HAP)、门静脉灌注量(hepaticportalvainperfusion，PVP）、总灌注量(totalperfusion，TLP)、肝动脉灌注指数(hepaticarterialperfusionindex，HPI)、达峰时间(timetopeak,TTP)及灌注伪彩图。
4.射频消融技术：
采用美国CovidenCool-tip??冷循环射频消融系统，发射频率kHz，功率0～W，选用Cool-tip单极RFA针，针杆直径15G，长20cm，消融范围3～5cm，温度设置℃，功率设置W，单次消融时间6～12min。
患者取仰卧或侧卧位，CT确定肿瘤的部位、大小，恰当选择穿刺点和进针方向，按照先肿瘤深部后浅部以及多切面定位的原则制定治疗方案。采用局部麻醉，CT引导下射频针刺达肿瘤最深部，观察针尖到达满意位置，开始消融治疗，完成1点治疗后针尖后退约1.0cm，单个病灶进行三点“品”字形消融。多个病灶进行多点消融，大于3cm的消融区相互重合，尽量达到完全消融，每针消融时间6～12min。选择穿刺路径时尽量避开大血管走行区，减少医源性出血。消融治疗结束后进行针道消融，防止出血和针道转移。
5.CTLPI辐射有效剂量报告评估：
容积CT剂量指数（CTDIvol）、剂量长度乘积（DLP）、有效剂量(E)、转换系数（k），根据公式E=DLP×k（k=0.mSv·mGy?1·cm?1）[1]。
6.统计学方法：
所有灌注参数值均用中位数（M）表示；用复式条形图表示灌注参数分布；使用非参数检验两独立样本Wilcoxon秩和检验，用SPSS22.0软件进行统计学分析，分别比较RFA前后4个时间点（术前、术后即刻、术后1个月及术后3个月）肿瘤或消融病灶与背景肝实质、瘤旁组织或炎性反应带与背景肝实质、肿瘤与炎性反应带灌注参数的差异，以P0.05为具有统计学意义。
结果
1.一般情况：
本组21例肝癌病例28个病灶分别行射频消融治疗，肝右叶19个、肝左叶9个。全部病灶均获得完全消融治疗，术后6个月复查磁共振增强扫描均无肿瘤残留及复发。
2.肝癌瘤体与瘤周组织的CT血流灌注特点：
肝癌瘤体灌注参数(中位数)分别为：HAP51.49ml·dl?1·min?1；PVP49.07ml·dl?1·min?1，TLP81.63ml·dl?1·min?1，HPI58.2%；TTP23s。肝癌瘤体与背景肝实质灌注参数HAP、HPI明显高于背景肝实质（P0.01）；TLP高于背景肝实质（P=0..05）；TTP明显低于背景肝实质的TTP（P0.01）；肝癌PVP的中位数低于背景肝实质，但二者差异无统计学意义（P0.05）；瘤周组织的灌注参数HAP、HPI高于背景肝实质（P0.01）；TTP低于背景肝实质（P0.01）；PVP、TLP差异无统计学意义（P值分别为0.和0.）。肿瘤在HAP、PVP、TLP灌注参数下均呈*绿色-红色高灌注区。见图1、2，表1。
3.肝癌RFA术后各时间点相关区域CT灌注参数变化特点：
本组患者术后即刻、术后1个月及3个月肝癌消融后病灶CT的灌注参数HAP、PVP、TLP均低于背景肝实质，差异均有统计学意义（P0.05），HPI、TTP差异无统计学意义（表2～4）。术后即时炎性反应带范围最大，各时间点炎性反应带的灌注参数HAP、HPI逐渐降低；TTP逐渐上升；PVP、TLP无明显变化规律。瘤体与各时间点炎性反应带的灌注参数比较，HAP、HPI升高，TTP下降，差异有统计学意义(P0.01)；PVP、TLP比较差异无统计学意义（P0.05）。
4.CT灌注评估：
在CT灌注伪彩图中，肝癌完全消融后即时和1个月，病灶在HAP、PVP、TLP灌注参数下均呈蓝-黑色低或无灌注区，病灶周围呈*-绿色环形高灌注区域（炎性反应带）3个月时炎性反应带明显变窄或消失。
5.CTPI有效辐射剂量报告评估：
本研究通过计算容积CT剂量指数（CTDIvol）、剂量长度乘积（DLP）、腹部转换系数（k）计算有效剂量（E），E=12.5mSv。
讨论
研究证明RFA治疗提高了肝癌患者的生存率[2]。国外研究[3-4]证明准确评估治疗反应对于确保成功的RFA治疗非常重要，因为足够的瘤周安全消融范围（≥0.5cm）可以防止局部肿瘤复发。影像学检查在肝癌RFA治疗后的随访中起着至关重要的作用，对比增强CT和MR被认为是评估热消融治疗效果的主要手段[5]。CT灌注成像（CTLPI）定量研究是肿瘤学领域和肝癌评估中新兴的新手段，目前CTLPI已用于观察肝、肺等双重供血器官的血流状态。本课题组前期完成了基于CTLPI肝硬化Couinaud各段及常见肝肿瘤血流状态研究，也进一步明确了各自的血流动力学特征[6-7]。
国内外大量的CT灌注研究也证实了肝癌肿瘤组织动脉灌注量及动脉供血比例较正常肝组织明显升高[8-9]。本研究结果显示肝癌瘤体HAP、HPI、TLP明显高于背景肝实质，TTP低于背景肝实质，差异均具有统计学意义；肝癌瘤体PVP低于背景肝实质，但差异无统计学意义。随着肿瘤周围新生血管的增加，则对比剂由输入静脉到达肿瘤实质的强化峰值时间缩短，TTP降低。瘤周组织较背景肝实质灌注参数HAP、HPI升高，TTP降低，可能与瘤周的微血管密度增加及肿瘤形成时新生血管增加有关，与此同时也改变了瘤旁组织的微血管环境，动脉供血增加。也有研究[10]提出瘤周灌注增高可能与微血管转移有关，如果术前瘤周组织灌注参数HAP、HPI明显升高，那么在治疗或手术时就应该扩大治疗或切除范围。
以往常用CT平扫及增强的模式评估肝癌RFA效果。完全消融区在CT扫描表现为三期无强化的低密度区域，边缘光整，早期周围表现为环形的高密度区域（炎性反应带）。出现炎性反应带的原因可能为消融区域周边血管的炎性反应而出现的局部血流增加[11]；也有研究认为周边小血管强化是由于治疗病灶周围毛细血管炎性增生反应[12]。炎性反应带动静脉的血流量是同时都增加，区别于肝癌的HAP升高，PVP下降。尤其是在RFA术后早期，CT灌注成像可以通过精确定量多参数分析的方式反映肿瘤消融病灶和瘤周炎性反应带的血流变化状态，以此来判别瘤体的消融状态和瘤周是否存在不同于炎性反应带的异常灌注，评估治疗效果。
Guibal等[11]研究结果显示，增强CT在RFA术后的评估存在一定的局限性。而CT灌注成像区别于传统CT和磁共振功能成像采用全定量的方式评估治疗区域和瘤周组织是否残留，通过灌注参数来分析治疗效果。本研究中消融病灶HAP、PVP、TLP灌注量在早期都处于一个趋近于0或者极低、较低量，均低于背景肝实质，并且差异有统计学意义。病灶中心的高密度区可以通过灌注参数分析准确鉴别。而炎性反应带术后当天在灌注成像中，其灌注参数和肿瘤的灌注参数也是存在明显差异的。本研究中术后即刻灌注参数分析炎性反应带和肿瘤也存在明显差异，HAP灌注量和HPI低于肿瘤，TTP较肿瘤的时间延长，而且差异有统计学意义（P0.01)。随着时间的延长，治疗成功病灶的炎性反应带或灶旁组织较肿瘤组织的差异越来越大，基本接近肝脏背景的灌注参数,也与Meijerink等[13]的研究结果一致。
本组肝癌病例术前均进行CTPI检查，并对肿瘤相关区域灌注参数进行分析，尤其是瘤周的灌注参数进行分析，如果瘤周某一区域HAP、HPI明显升高，PVP降低，我们则认为存在微血管侵犯（mVI）的可能[14]。mVI是肿瘤侵袭性的生物学行为标志，其显著影响患者的预后，术后复发和死亡的风险增加[15]。瘤周的HAP高灌注和高HPI也从侧面反映了肿瘤的生物学特性[14]，存在瘤周异常灌注的肿瘤恶性程度相对较高，因此在治疗方案和消融范围的选择时将针对这一区域，选择合适的进针路径，扩大消融范围。对于多结节型肿瘤消融治疗时多点消融范围尽量适当扩大且能充分相互融合，术后即刻CT灌注成像利于观察消融病灶和周围区域的血流灌注状态，若存在异常灌注，及时补救治疗。本组病例采取扩大消融范围和多点消融的治疗方法，达到完全消融，术后定期随访，未发现残留和复发。可见相对严格和贯序的多肿瘤相关区域血流状态及肿瘤侵犯准确评估，确定精准的RFA治疗方案，才能确保其治疗成功率。但是本研究中纳入病例相对较少，不能全面地反映此类患者治疗效果，在以后的研究中我们将对存在mVI的患者瘤周血流状况进一步深入研究。
参考文献
[1]DeakPD,SmalY,KalenderWA.MultisectionCTprotocols:sex-
andage-specificconversionfactorsusedtodetermineeffectivedose
fromdose-lengthproduct[J].Radiology,2,(1):-.DOI:
10./radiol.17.
[2]ShiinaS,TateishiR,AranoT,etal.Radiofrequencyablationfor
hepatocellularcarcinoma:10-yearout