杨可立1，陈锦滨2，朱应钦2，周仲国2，陈敏山2
1中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心肝胆胰科
2医院肝病科
肝细胞癌是我国第四大常见的恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因。目前射频消融术（RFA）已为早期肝癌的首选治疗方式之一。RFA治疗小肝癌疗效与手术切除相近，且具有创伤小、安全性高等优势。然而射频治疗术后复发率明显高于手术切除，更易于出现肝内播散和远处转移，但机制仍不明确。目前较多证据显示全身炎症反应是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素，同时认为炎症免疫微环境参与肝癌的发生发展，及影响肝癌切除术后的复发和转移。在我国80%的肝癌患者是在慢性病*性肝炎等炎症刺激因素作用下逐渐发展为肝硬化，最后导致肝癌的发生。现较多研究利用炎症预后评分评估炎症对肝癌患者预后的影响，如格拉斯哥预后评分（GPS）、修正格拉斯哥预后评分（mGPS）、中性粒淋巴比（NLR）、预后营养指数（PNI）、全身炎症指数（SII）等炎症预后评分均与肝癌切除术后患者的生存相关。针对炎症预后评分与肝癌RFA患者预后相关性的研究较少，本研究就炎症预后评分是否影响肝癌初治患者RFA术后的生存情况进行分析。以从临床角度分析炎症对RFA术后的影响，寻找临床指标预测预后，以优化患者治疗方案。
资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析中山大学肿瘤防治中心肝胆科年1月至年12月初诊为原发性肝癌并行超声引导下经皮射频消融病例例。
纳入标准：（1）肝癌诊断标准符合欧洲肝病协会诊断标准：动态增强MRI、动态增强CT、超声造影检查中至少有两项具有肝癌典型的特征或者甲胎蛋白（AFP）≥μg/mL的同时上述影像学检查中一项具有典型肝癌的特征，临床诊断肝癌；（2）年龄18～80岁；（3）肝癌直径≤5cm或多发病灶，单个病灶≤3cm，经多学科治疗团队讨论后一致认为可采用RFA为首选治疗方案；（4）肝功能Child－Pugh分级A～B级；（5）ECOG－PS评分0～1分。排除标准：（1）影像学存在肝外转移灶，或者门脉及肝静脉侵犯；（2）严重的凝血功能异常；（3）术前接受其他抗肿瘤相关治疗；（4）合并严重心、脑、肺、肾基础疾病；（5）资料不完全者。所有患者在治疗前均签署知情同意书。
1.2经皮超声引导下肝癌RFA操作流程
患者在射频消融手术室，取仰卧位，常规消*铺巾，充分暴露右上腹手术区域。予以静脉麻醉联合局部麻醉，并低流量吸氧，心电监测。
1.3数据收集及整理
对患者的一般资料、肿瘤指标及血液学检查结果进行收集。患者的一般资料包括：年龄、性别、ECOG评分等。肿瘤相关的指标包括肿瘤最大直径、肿瘤数目、是否存在血管侵犯、是否存在肝外转移灶、是否肝硬化等（由影像学检查结果决定），并进行CLIP评分和BCLC分级。所有患者均在术前7D内进行血样采集，以检测C反应蛋白（CRP）、血清总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、外周血白细胞（ＷBC）、中性粒细胞（NEU）、淋巴细胞（L）、PLT、凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT）、PTA、AFP。肝功能储备由Child－Pugh评分分级。炎症预后评分GPS、mGPS、NLR、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、PNI、预后指数（PI）等的分级标准参见表1。
1.4随访方案
患者术后2年内每3个月返院复查1次，2年后每6个月返院复查1次。每次复查项目包括AFP、肝功能、血常规、上腹部增强CT/MR。当怀疑病灶发生肝外转移时，选择性进行胸部CT、骨扫描、PETCT或者活检来确定病灶性质。最后随访时间为年12月。患者的死亡原因和复发部位由死亡证明书、随访资料及影像学检查结果确定。总生存率（OS）指RFA术后到患者死亡或最后随访时间之间的间隔。无病生存率（DFS）指RFA术后到发生肝内和（或）肝外复发的时间。
结果
2.1基本资料
本研究共收集了例肝癌初治患者的资料，表2总结了患者的基线特征。多数患者为单个肿瘤病灶。大部分患者肝功能良好，为CHILD－PUHGA级（例，96.7%）。随访时间中位数个月（5～个月）。大多数患者（86.7%，/）检测HBSAB或HCＶAB阳性。
2.2炎症预后评分与患者肝癌RFA术后DFS的关系
患者DFS中位值是23.5个月（0～97个月），单因素分析显示，CRP（P＝0.）、Alb（P＝0.）与DFS相关性显著，炎症预后评分GPS（P＝0.）、mGPS（P＝0.）、PI（P＝0.）、PNI（P＝0.）等与DFS有显著相关性，而NLR（P＝0.）、PLR（P＝0.）与DFS无显著相关性。Child－Pugh分期与DFS相关（P＝0.），而BCLC分期（P＝0.52）和CLIP评分（P＝0.）与DFS无显著相关性。多因素分析表明，炎症预后评分PI（HR3.，95%CI1.～10.09，P＝0.）和PNI（HR1.，95%CI1.～3.，P＝0.）为DFS显著相关因素（表3），PI（图1）和PNI（图2）评分为0较1组的无病生存率高。
2.3炎症预后评分与患者肝癌RFA术后OS的关系
患者OS中位值是44个月（5～月），1、2、3年OS分别为94.6%、79.3%、64.0%。单因素分析显示，年龄（P＜0.）、AST（P＝0.）、CRP（P＜0.）、Alb（P＝0.）与OS相关性显著，炎症预后评分GPS（P＜0.）、mGPS（P＜0.），PI（P＝0.），PNI（P＜0.）等与OS有显著相关性，而NLR（P＝0.49）、PLR（P＝0.）与OS无显著相关性。Child－Pugh分期和BCLC分期与OS相关（P＝0.，P＝0.），而CLIP评分（P＝0.）与OS无显著相关性。多因素分析表明，炎症预后评分mGPS（HR5.，95%CI2.～12.，P＝0.）、PNI（HR3.，95%CI1.～6.，P＜0.）为OS显著相关因素（表4），PNI（图3）和mGPS（图4）低评分组有明显的生存优势。
讨论
在本研究中，我们比较了6项炎症型预后评分包括GPS、mGPS、NLR、PLR、PI和PNI等与接受肝癌RFA的初始患者的DFS和OS的相关性。研究相关因素。Okamura等发现NLR可独立预测肝癌切除术后患者的DFS和OS。Pinato等研究发现PNI是肝癌患者OS的独立预测因子。但本研究基于炎症预后评分与肝细胞肝癌RFA术后预后相关性分析，目前研究仍较少。
本研究多因素分析发现PI和PNI是患者DFS的独立预测因子，而mGPS和PNI是OS的独立预测因子。PNI是以外周血总淋巴细胞数乘以血清Alb计算得出，便于临床运用。PNI最初设计用于评估胃肠道肿瘤患者的免疫和营养状态。本研究中大部分患者为慢性HBＶ感染者，正是由于持续炎症促进慢性损伤而诱发肝实质内肿瘤灶发展。持续炎症和结果表明PI和PNI是患者DFS的独立预测因子，而mGPS和PNI是OS的独立预测因子，优于其他炎症预后评分。目前多项研究表明炎症预后评分与肝细胞肝癌患者行肝癌切除术后预后有关。Hung等研究发现GPS是影响肝癌根治术后患者OS的独立肿瘤本身均导致低蛋白血症，有研究表明低蛋白血症是肝细胞肝癌患者预后的独立因素。有证据表明L是影响实体肿瘤不良预后的重要因素，它在抗肿瘤免疫反应中起关键作用。炎症通过招募调节性的T淋巴细胞和细胞因子而激活IL－6和肿瘤坏死因子，而分泌CRP，诱导NEU，从而干扰机体对肿瘤细胞的获得性免疫反应。肝癌RFA术后复发的原因之一是不完全消融病灶所致。推测L抗肿瘤功能受损患者难以清除残留灶，而更易复发及预示较差的预后。同时肝癌RFA术后复发的机制之一是上皮间质转化，炎症因子TGF－β是促发上皮间质转化的重要通路。炎症时L分泌TGF－β增多，而促进肝癌细胞发生上皮间质转化。因此，炎症免疫反应与肿瘤复发明确相关，进一步支持PNI预测患者复发及生存预后情况。这与相关研究发现PNI与胃食管癌和胰腺癌的预后相关一致。PI以血清CRP和ＷBC水平进行分级，主要反映机体急性炎症情况，因此与DFS密切相关。而目前关于PI与肝癌预后的研究较少，难以对比分析。同时mGPS以CRP和血清Alb水平进行评估，主要反映机体慢性炎症情况而与OS相关。PROCTOR等研究发现mGPS对肿瘤患者预后的预测作用优于其他炎症预后评分，同时优于GPS评分，但这些研究并没有纳入肝细胞肝癌。另一篇针对炎症预后评分和肝癌根治切除术患者预后的研究指出，mGPS是优于其他炎症预后评分的预测因子，但这篇文章纳入患者分为肿瘤最大径小于5cm和大于5cm两组，基于对根治性切除术的研究，和本文纳入患者范围及治疗方式不同。
在多因素分析结果中显示BCLC分期和CLIP评分与患者预后无相关性，考虑本研究纳入的均是早中期小肝癌患者，因此数据的偏移是主要原因。肿瘤最大径对预后也无独立预测因素，分析本研究患者的RFA均由同一经验丰富的主任医师完成，操作技术稳定，因此未发现肿瘤最大径对预后的影响。
本研究表明炎症预后评分与肝癌RFA术后生存相关，进一步证实了炎症与肝癌预后的相关性。RFA术后患者容易出现复发及转移，如能从临床角度寻找预测指标，将有利于患者的优化治疗。炎症预后评分仅需检测术前血常规、CRP、血清Alb等指标，因此是方便易行检测指标。但由于本数据存在偏移，需更大数据量进一步分析。
文章节选自：广东医学
肿瘤医学论坛综合整理
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