肝细胞癌（HCC）是起源于肝细胞的富血供恶性肿瘤，90%血供来自肝动脉。肝癌免疫微环境表现为更强的免疫抑制作用，几乎所有细胞亚群和众多调控机制都有助于肝癌的进展。TACE治疗兼具肿瘤内科性切除以及局部化学治疗的优势，可能去除肿瘤负荷、减少肿瘤所致的免疫抑制；而免疫检查点抑制剂通过逆转T细胞功能的耗竭，恢复免疫识别和免疫攻击，从而增强抗肿瘤免疫反应，它们可能通过改善肝癌免疫抑制的微环境发挥协同的疗效。根据研究数据显示，TACE加上免疫联合靶向治疗提高了客观缓解率，为肝癌患者的转化治疗争取了机会。
本期病例分享由广州医院朱波医生带来邵子力教授团队的“TACE后，信迪利单抗联合靶向药物治疗肝细胞癌”病例，该患者经局部治疗（消融+TACE）后出现了肿瘤进展，于是给予信迪利单抗联合靶向治疗，显示出了良好的治疗效果。PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗药物能改善肿瘤微环境，提高PD-1抑制剂的抗肿瘤疗效，发挥协同作用。
医院第五医学中心张鹰教授带来“TACE术后，信迪利单抗联合靶向药物治疗肝癌”，该患者历经八年的抗癌史，经过TACE、外科手术、放疗等仅是控制了肿瘤的进展，无法达到根治的目的，最后应用免疫联合靶向治疗，成功消除肿瘤，疗效评价为CR，这为免疫联合靶向治疗肝癌带来了曙光。
病例提供专家朱波教授
*医学博士
*主治医师
*讲师
年毕业于四川大学华西医学中心
于广州医院肝胆外科工作
广东省抗癌协会会员
广东省医学会肝胆胰外科分会青年委员
病例提供专家张鹰教授
*副主任医师
医院第一医学中心普通外科副主任医师，派驻第五医学中心普通外科副主任。从事普通外科工作10年，诊疗数以千计患者，熟练掌握普通外科疾病的诊断与治疗。擅长门脉高压症的外科诊疗，肝脏、胆道及胰腺肿瘤外科诊疗，合并基础肝病的胃肠肿瘤性疾病的外科诊疗。国内多家核心期刊发表论文数篇。
病
例
详
情
介入治疗后，使用信迪利单抗联合靶向治疗左内叶肝细胞癌
病例介绍
患者男，82岁，因“体检发现肝占位”于-04-24入院就诊。该患者无腹痛、腹泻、呕吐、发热。
AFP：.54ng/ml腹部CT示：肝左内叶占位性病变，考虑肝细胞癌。
既往史：无特殊。
个人史：无吸烟、喝酒史。
婚育史、家族史均无特殊。
诊断结果
左内叶肝细胞癌、肝功能Child-PughA级、ECOG0分
诊疗过程
患者拒绝肝癌切除术。-04-30：行肝穿刺活检+肝肿瘤射频消融术。-08-31：行肝肿瘤微波消融术。-10-19：AFP仍高，行TACE。
-12-16腹部CT：消融灶附近异常强化灶；AFP高。
-12-22：开始药物治疗。方案：靶向药物（仑伐替尼）+免疫药物（信迪利单抗）
-12-22起信迪利单抗mg/3周；-01-01至-01-05仑伐替尼8mg/天。
-01-06由于仑伐替尼的高血压反应，改为仑伐替尼4mg/天+信迪利单抗mg/3周。-01-11至今CT未见复发病灶，且AFP处于正常水平。
点评专家邵子力教授
*广州医院普通外科副主任
*肝胆外科教授
*主任医师、硕士生导师
社会与学术兼职：
中国致公*广东省委会医卫委副主任委员
中国致公*广州市委会医卫委副主任委员
中国致公*广州医科大学总支部主委
广州市*协第十三届委员会委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会副主任委员
广东省肝脏病学会微创治疗专委会副主任委员
广东省肝脏病学会肝癌多学科协作诊疗专委会常委
广东省医学会肝癌分会常委
广东省抗癌协会肝癌专业委员会常委
医院协会肝癌委员会常委
广州市医师协会甲状（旁）腺专业委员会副主任委员
广东省药学会甲状腺专家委员会常委
广东省医学会甲状腺甲状旁腺学组成员
广东省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
医院协会临床科主任委员会委员
广东省医师协会微创外科管理协会委员
广东省医师协会微创外科、肝胆外科医师工作委员会委员
广东省医疗行业协会微创外科委员会委员
医院协会肿瘤防治管理分会委员会委员
小结
该患者被诊断为左内叶肝细胞癌，但其拒绝手术，于是给予TACE及肝癌消融术。复查发现消融灶附近异常强化灶，且AFP高。综合考虑给予信迪利单抗联合仑伐替尼进行药物治疗，患者获益明显，复查结果显示未见复发病灶，且AFP处于正常水平。对于拒绝肝癌切除术的早期肝癌患者，局部治疗是有效的治疗手段；对于消融术后复发的肝癌，可继续利用消融术或TACE控制复发肿瘤；对于及时发现但尚未形成肿瘤结节的的复发肝癌，靶向+免疫治疗可有效控制复发肿瘤。
TACE术后，使用免疫信迪利单抗联合靶向治疗肝癌达CR
病例介绍
患者女，69岁，末次就诊时间为-12-16。基础肝病：肝炎肝硬化乙丙重叠感染(治愈)诊断：原发性肝癌、肝炎肝硬化、高血压病、肝癌综合治疗术后
-06月：肝内多发肿瘤活性（院外，无影像学资料），口服仑伐替尼。
-11月：AFP.9ng/ml；
腹部MRI增强：肝S4切缘旁新发，少血供结节，考虑复发；
靶向药物治疗疗效评估：PD（AFP增高，肿瘤新发）。
治疗方案：当地随诊复查，继续口服仑伐替尼。
-06月：
06-09日AFPng/ml；
06-18日AFPng/ml；
06-23日AFP.7ng/ml
腹部MRI增强：肝S8凝固坏死灶；肝右叶多发活性病变，较前进展；门脉左支癌栓形成；腹膜后肿大淋巴结，考虑转移。
病情评估：肝内多发肿瘤（肿瘤数目4个），合并门脉左支癌栓，腹膜后肿瘤淋巴结（转移），肿瘤Ⅲb期，靶向药物治疗效果不佳，TACE治疗无法控制肿瘤进展，决定加用信迪利单抗治疗。
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免疫治疗前肿瘤基线评估：选取肝内3个直径大于1cm肿瘤病灶作为靶病灶（A1、A2、A3），A1=2.41cm、A2=1.26cm、A3=1.22cm；
LD=A1+A2+A3=4.89cm
治疗方案
06-03日、06-23日、8月：分别注射信迪利单抗（0.9%Naclml，信迪利单抗mg）；
06-10日行TACE术；继续口服仑伐替尼。
-12：AFP0.93ng/ml。腹部MRI增强：原肝内多发病灶未见明确显示，建议复查；门脉左支癌栓较前吸收；腹膜后淋巴结较前缩小。
免疫治疗疗效评估：CR（仅应用3次信迪利单抗，肿瘤完全消失）。免疫治疗安全性评估：耐受性好，除了低热38.0℃左右，无不适。
小结
患者从肝癌初发到肿瘤复发，到肿瘤被治愈，历时八年，外科手术、消融、介入、放疗等手段都应用了，仅仅是控制肿瘤进展，未能根治肿瘤。仑伐替尼单药应用，无效。PD-1单抗联合仑伐替尼，仅仅应用3次PD-1单抗，患者AFP恢复正常，肿瘤消失，效果显著。虽然个例不代表整体，但是从这个病例上我们看到了靶向联合免疫治疗给肝癌患者带来了新的希望。
总结
近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗多种恶性肿瘤的研究相继获得成功，成为当仁不让的世界级“明星”，掀起了肿瘤免疫治疗的新浪潮。免疫治疗的原理是利用自身免疫系统来控制并消除癌细胞。目前主要分为免疫检查点阻断疗法和肿瘤疫苗。免疫分子检查点是免疫系统的调节器，是一类表达于肿瘤细胞和免疫效应细胞上的蛋白分子。肿瘤细胞可以通过上调抑制性检查点分子配体的表达水平来逃避免疫系统对其灭活作用。临床前实验研究已经证明，联合应用抗血管生成治疗药物能够改善肿瘤微环境，提高PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效，发挥协同作用。双重抗PD-1/PD-L1和抗VEGF/VEGFR疗法用于HCC时，不仅可以促进血管正常化，具有持久的血管强化作用，而且可以克服抗PD-1治疗单用时的低应答率问题，同时可以增加总体生存。
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