徐克教授
中国医院放射科
摘要肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，介入治疗已经成为肝癌重要的治疗手段。肝癌介入治疗已经从最初针对中期肝癌的单纯肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)治疗发展到贯穿不同分期肝癌的多种介入治疗方法。特别是随着近年来介入治疗设备、器材、材料的快速发展，肝癌介入治疗的发展日新月异。本文就TACE、肝动脉放射栓塞、肝癌经皮消融治疗（射频消融、微波消融、冷冻消融、不可逆电穿孔）、放射性粒子近距离治疗、介入治疗联合分子靶向和免疫治疗等方面的最新进展展开述评，并对肝癌介入治疗相关的新药物、新材料、新设备进行展望。
关键词：肝癌；介入治疗；应用进展
肝癌的发病率和病死率在我国男性和女性均位列前五位，就诊时可手术切除的病例不足30%。介入治疗在肝癌的整体治疗中具有非常重要的地位。经过30余年的发展，肝癌介入治疗已从单纯的经肝动脉治疗手段发展为多样化、联合治疗模式，贯穿早、中、晚期肝癌的治疗。尤其在近10年中，设备、材料、技术飞速发展，推动着治疗方式的不断进步。本文将对肝癌介入治疗领域的最新研究进展进行概括性评述。
01
经肝动脉介入治疗
1.1肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)TACE在年被首次提出并应用于临床。经过半个多世纪的发展，TACE已成为肝癌最常用治疗方法之一。美国肝病研究学会和欧洲肝脏研究学会指南中，对巴塞罗那分期(Barcelonacliniclivercancer，BCLC)B期患者，推荐TACE为一线治疗手段；日本肝病学会指南中，对肝功能ChildPughA和B级且肿瘤数目≥4个肝癌患者，推荐首选TACE治疗。根据我国发病率高、多肝炎背景、分期较晚等国情，《原发性肝癌诊疗规范（年版）》提出，TACE推荐应用在更大跨度的Ib~Ⅲb期肝癌，在Ⅱb和Ⅲa期作为一线推荐[1]。TACE治疗属于姑息性治疗，在绝大多数情况下无法达到根治性目的，介入技术的不断改进和革新可以提高肿瘤的局部控制率。药物洗脱微球TACE(drugelutingbeads-TACE,d-TACE)、球囊阻塞性TACE（balloonoccludedTACE，b-TACE）等新技术的临床应用，在一定程度上提高了疗效。
欧美国家使用d-TACE较多，而以日本为代表的亚洲国家以传统TACE(conventional-TACE，c-TACE)为主。近年来，药物洗脱微球逐渐进入中国市场，年第一款载药微球（DCBead?）应用于临床便得到了较好的抗癌效果，随后更多的载药微球产品出现，如HepaSphere?、和TANDEM?，以及国产的CalliSpheres?等。药物洗脱微球的价格昂贵，因此d-TACE的费用要显著高于c-TACE。然而，二者的疗效与安全性比较成为焦点问题。部分小规模的回顾性研究表明了d-TACE更具优势倾向的非结论性结果，但一些较高质量的随机、对照研究并未发现c-TACE和d-TACE存在明显差异[2,3]。此外部分研究结果表明，d-TACE在晚期肝癌中具有更好的局部控制率[4,5]。因此，针对c-TACE和d-TACE孰优孰劣的问题目前仍有较大争议。尚期待有两者的更大样本的多中心的随机对照研究的结果做出评价。
1.2肝动脉放射栓塞术(transarterialradioembolisation,TARE）TARE即经动脉放射栓塞术，是一种选择性经动脉注射钇90（yttrium-90，90Y）的技术，可减小肿瘤，提高客观缓解率。年，90Y树脂微球获得美国FDA批准上市，用于结肠癌肝转移的治疗。年Salem等[6]证实了90Y玻璃微球在不可切除肝癌患者中的安全性。对于原发性肝癌合并门脉癌栓的患者，其胆红素水平、肿瘤负荷以及门静脉瘤栓的进展程度是影响TARE预后的独立危险因素[7]。对于局限性肝癌，放射性肝段切除术也在逐步开展应用，即根据肿瘤负荷、部位等因素计算放射剂量后，超选肿瘤所在肝段经导管注入90Y微球，以达到类似消融或手术切除的根治性疗效，放射性肝段切除术的肿瘤局部控制率高于TACE[8]。此外，放射性肝段切除术在发挥局部肿瘤控制的基础上，还能促进残余肝脏的代偿增生，增加手术根治的可行性和术后生存率[9]。年，PREMIERE试验比较了TACE或TARE在BCLCA期和B期患者的疾病进展时间(timetoprogression,TTP)，结果表明与TACE相比，接受90Y放射栓塞治疗的患者，尽管生存率没有差异，但其中位TTP明显更长（26个月比6.8个月）[10]。年，在一项15年期间例患者的前瞻性队列研究中，研究团队根据结论提出决定采用90Y作为肝细胞癌一线局部治疗的主要方法[11]。此外，临床研究评估了TARE联合索拉非尼的作用，在联合治疗下的患者均出现了不同程度的胃肠道和皮肤反应以至于需要逐渐降低索拉非尼的药量，部分患者最后不得不停止服用索拉非尼，而且在肝移植患者中，联合治疗导致部分患者出现较为严重的胆道相关并发症和急性排斥反应，因此TARE和索拉非尼的联合治疗在临床中应谨慎使用[12]。
02
经皮消融治疗
消融治疗是局部根除肿瘤的概念，经过多年的发展，已经从最初的射频消融(radiofrequencyablation，RFA)衍生出不同种类的消融治疗方法。根据原理和作用机制，大致分为射频消融、微波消融、冷冻消融、不可逆电穿孔等。
针对不能手术切除的早期肝癌患者（单发5cm；或2~3个肿瘤、最大直径3cm），RFA被公认为首选治疗方案。RFA治疗后3年总生存率为60%~84%，5年总生存率为40%~68%，10年总生存率为27%~32%[13]。但单级RFA受肝内血管影响明显，即热沉降效应，导致较高的局部复发率。自多级RFA的出现后，热沉降效应的不良影响得到一定克服。多级不接触RFA（multibipolarnotouchRFA）技术的应用，在保证RFA的消融范围的同时，可有效避免种植转移[14]。在直径2~3cm肿瘤中，单级RFA在局部控制率上或稍逊于手术切除[15]；但在2cm肿瘤中，其与手术切除效果相当，甚至优于手术治疗[16~18]。多个RFA对比手术切除的临床研究与meta分析提示RFA具有并发症低，更加经济和住院率低的优势。微波消融（microwaveablation，MWA）也是一种热消融技术，在小肿瘤（3cm）疗效上与RFA无显著差异，且更具高效率性，MWA在大肿瘤消融方面具有优势，在局部控制率上优于单级RFA[19]。热消融与TACE联合可使3~5cm的肿瘤患者提供更好的预后，在更大的肿瘤治疗效果上也具优势[20,21]。
考虑到MWA消融范围的优势，一些临床研究将目标肿瘤扩张到5~10cm，发现MWA也能实现较高的完全消融率，但复发率和并发症较高[22,23]。通过严格选择适应证，热消融在大肝癌治疗领域的治疗有望给患者带来更好的预后，尤其是以热消融为主的联合治疗方案[24,25]。在《原发性肝癌诊疗规范（年版）》中，推荐了TACE联合热消融术的治疗方案，以加强肿瘤局部控制。
冷冻消融（cryoablation）可以诱导组织细胞破裂坏死和细胞凋亡，免疫调节也可能在细胞损伤中起作用[26]。冷冻消融的优势在于消融过程中通过CT或MRI观察到冰球的形成和范围，可以帮助监测治疗和控制消融边缘，在肝内高风险位置不失为一种较为安全的消融方式。在小肝癌（3cm）的治疗上，冷冻消融与RFA疗效相近，甚至更低的局部进展率[27]。
不可逆电穿孔(irreversibleelectroporation，IRE)又被称作“纳米刀”。由于只针对细胞成分，因此组织中结缔组织、血管和胆管的组织结构得到了很大程度的保存[28]。在毗邻血管、胆管、肝门部等高危部位肿瘤的消融，IRE是非常适合的替代治疗方案。目前，在IRE治疗肝癌方面的研究整体上还缺乏有效的高级别证据[13]。
03
放射性粒子近距离放射治疗
肝癌对放射线敏感，但肝实质同样对放射线敏感。因此，放射性肝损伤限制了体外放疗的应用。组织间近距离放射治疗具有高度适形性和持续作用性，可以使正常肝组织所受照射控制在安全范围内，更适合治疗肝脏肿瘤。
I在肝癌的治疗中主要针对中晚期肝癌，其应用方法也比较灵活，可以单独应用，如少血供病灶或者区域转移性淋巴结；或者和手术、TACE、消融等治疗手段联合应用，如反复栓塞后病灶血管细小或闭塞而难以进行再次TACE的病灶，手术切缘预防复发或碘油难以沉积的门脉癌栓等。
无法行肝切除的肝癌患者行放射粒子植入治疗，中位无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS）为14.3个月，中位总生存期（overallsurvival,OS）达到26.3个月[29]。研究表明粒子植入能显著改善肝癌进行TACE治疗的患者的1年生存率,达到54.6%[30]。肝门区肝癌合并淋巴结转移患者采用I粒子组织间近距离放疗，治疗总有效率达69.0%[31]。
对于门脉癌栓患者，BCLC分期对此类患者推荐应用分子靶向治疗，而其局部控制效果并不理想，中位生存期仅仅延长2个月。I粒子放置于门脉癌栓中可取得较好的疗效。根据癌栓的部位和门脉的阻塞程度不同，粒子可以单独植入癌栓中，也可以制成粒子链插入，或者门脉粒子支架，同时起到开通门脉和改善远期通畅率的作用。门脉支架加放射性粒子治疗门脉主干癌栓的中位OS达到10.3个月，而只服用索拉非尼的中位OS仅5.2个月[32]。应用粒子链治疗II型门脉癌栓，报道中位生存期近20个月[33]。近来研究者将粒子和门脉支架结合，组成创新型一体化粒子支架，实现放射剂量的均匀分布，中位支架通畅时间达到8个月[34]。
粒子植入在肝癌治疗领域尚存在着一些不足。首先，虽然3D打印模板的出现极大提高了剂量分布精度并规范化了手术操作，但肝脏活动度大，大多数时候模板复位并不理想，导致其难以标准化。其次，尽管我国学者在放射性粒子的应用方面做出很多开创性工作，但尚缺乏设计良好的大样本随机对照临床研究，粒子植入治疗在版《BCLC肝癌分期及治疗策略》及我国《原发性肝癌诊疗规范（年版）》尚未作为标准的治疗方法。
04
介入治疗联合分子靶向和免疫治疗
由于越来越多的靶向和免疫治疗药物的研发与应用，多学科联合已成为目前肝癌治疗的发展趋势。TACE后会引起血管生成相关分子上调，继而刺激肿瘤生长[35]。而靶向药物具有抗肿瘤血管生成的作用，因此介入治疗与靶向药物联合应用可起到“全面控制，重点打击”的效果。根据前瞻性大数据GIDEON研究，有57.3%的肝癌患者选择TACE联合索拉非尼治疗，其中47.2%接受TACE治疗后服用索拉非尼，另外10.1%选择同时接受TACE和索拉非尼治疗[36]。根据TACTICS研究结果，TACE联合索拉非尼能够延长患者的PFS至25.2个月，单纯TACE组只有13.5个月[37]。年仑伐替尼被批准应用于肝癌的治疗，仑伐替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），目前已经有多项仑伐替尼联合TACE的相关临床研究正在进行中，仑伐替尼与TACE的序贯治疗可显著延长患者的生存期[38]。另外，中国自主研发的阿帕替尼也有望被批准应用于肝癌治疗。阿帕替尼是VEGFR-2抑制剂，通过抑制肿瘤血管新生从而控制肿瘤的生长和转移，在多项临床随机对照研究中证实TACE联合阿帕替尼是安全有效的，并可延长中晚期肝癌患者的PFS[39,40]。
年9月，美国FDA批准纳武单抗（Opdivo,简称O药）用于肝癌二线治疗，继而派姆单抗（Keytruda，简称K药）获批肝癌适应证。目前介入治疗联合免疫治疗的相关研究成为广受