作者：崔超,蔡华勇,曹俊宁,史济航,胡丙洋,张雯雯,王宏光,武聚山,栗光明,段峰,卢实春
文章来源：中华肝胆外科杂志,,27(4)
本文核心观点
肝癌根治性切除术后较高的复发和转移率是肝胆外科常见问题。肝癌术后难治性复发患者因肿瘤侵袭性强，临床预后差，预期生存时间一般小于6个月且患者生活质量明显下降。针对肝癌术后难治性复发患者的治疗选择是临床医生面临的一个现实问题。
随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，肝癌领域的治疗研究也取得了令人振奋的进展。TKI靶向药如索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼等已陆续获批用于晚期肝癌患者的一线或二线治疗。PD-1抗体如纳武单抗、帕博利珠单抗等因其安全有效也被批准用于肝癌的二线治疗。单药治疗在难治性肝癌治疗领域显示出一定的疗效，但是并没有带来更明显的生存获益。然而目前陆续有证据表明，以免疫阻断点抑制剂为基础的联合疗法取得了令人振奋的效果。
一项单臂Ib期开放性多中心研究(KEYNOTE)评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在不可切除HCC治疗中的安全性和可靠性。目前更新的数据表明，联合疗法的ORR可达46%，且目前OS已达22个月。新英格兰医学杂志新近公布的一项前瞻性、随机、对照、国际多中心III期临床研究(IMbrave)显示，阿替利珠单抗(抗PD-L1抗体)联合贝伐珠单抗(血管内皮生长因子抑制剂)针对不可切除HCC的创新疗法的ORR为36%，中位PFS为6.8个月，中位OS长达13.2个月。而联合包括RFA、MWA、放射治疗以及TACE等在内的局部区域治疗也取得了较好的临床获益。
国外一项以伊匹木单抗和局部区域治疗(RFA或TACE)联合疗法治疗晚期肝癌的试验报道部分缓解率为26%，OS达12.3个月。联合疗法对于晚期肝癌患者治疗增效可能在于对肿瘤免疫逃逸多个环节调节的积极联动，例如增加肿瘤抗原表达、调节免疫抑制细胞、改善T细胞检查点调节功能以及抑制免疫抑制因子的释放等。
本研究初步比较了PD-1抗体和TKI二联疗法以及PD-1抗体、TKI与局部治疗三联疗法对于肝癌术后难治性复发患者临床疗效的差异。结果表明，二联疗法组和三联疗法组患者1年总生存率分别为54.9%和94.5%，两组差异具有统计学意义(P0.01)。此外，药物安全性分析显示，二联疗法组和三联疗法组的TRAEs发生情况大致相似，并且这一结果与国外的研究结果相一致。
本研究也存在一定局限性。本研究是单中心进行的回顾性研究，样本量小，易产生系统偏倚，需要进行大样本多中心前瞻性研究来进一步验证；而局部治疗是否选用与选用何种具体手段受病灶位置影响而无法按照研究设计，具有个体化特征的缺点。另外，回顾性研究无法通过预先使用生物标志物去选择最适合联合治疗的患者。尽管存在上述局限性，联合疗法所表现出的积极结果仍对今后临床应用具有重要参考价值。
综上，我们认为PD-1抗体、TKI及局部治疗的联合治疗方案对于术后难治性复发肝癌是安全有效的，加上局部治疗的联合方案可以取得更好的生存获益。
摘要
目的
比较联合应用程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的二联疗法与联合应用PD-1抗体、TKI和局部治疗的三联疗法对术后难治性复发肝癌的有效性和安全性。
方法
回顾性收集并分析年7月至年3医院第一医学中心接受二联疗法与三联疗法治疗的肝癌肝切除术后难治性复发患者资料。使用改良后实体瘤疗效评价标准评估两组患者疗效，比较生存率、疾病控制率(DCR)等指标，并根据美国国立癌症研究所《不良事件常用术语标准》记录不良反应事件。
结果
共纳入63例患者，其中二联疗法组25例，男性16例，女性9例，年龄(54.3±8.8)岁；三联疗法组38例，男性31例，女性7例，年龄(55.5±8.4)岁。三联疗法组患者的1年总生存率(94.5%)高于二联疗法组(54.9%)，差异具有统计学意义(P0.01)。二联疗法组和三联疗法组的DCR分别为64.0%(16/25)和84.2%(32/38)，差异无统计学意义(P0.05)。二联疗法组和三联疗法组的肿瘤治疗相关不良事件发生率分别为80.0%(20/25)和78.9%(30/38)，且二组均未发生治疗相关死亡。
结论
PD-1抗体和TKI二联疗法及PD-1抗体、TKI和局部治疗三联疗法治疗术后难治性复发肝癌是安全有效的，后者在生存率方面有更好的临床获益。
肝癌是世界上第六大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因，严重威胁着人类健康。原发性肝癌中约80%～85%为肝细胞癌(HCC)，其次为肝内胆管细胞癌(ICC)。手术切除、射频消融术(RFA)、微波消融术(MWA)和肝移植是目前肝癌的重要治疗手段。但肝癌具有潜在复发和频繁转移的特征，根治性手术切除治疗后5年复发率仍超过70%。肝癌术后复发常伴有肝内多发病变、大血管侵犯或远处转移，使患者失去二次根治手术的机会，导致预后不良，严重影响患者生活质量和生存预期。对于上述肿瘤切除术后难治性复发患者，目前迫切需要治疗效果确切且不良反应小的治疗方案。程序性死亡蛋白-1(PD-1)是一种由激活的T细胞表达的抑制性受体，它与程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)结合时对T细胞有负性调节作用。以此为依据，目前免疫治疗领域研究出多个抗PD-1抗体药物，这些药物旨在拮抗PD-1与PD-L1的结合，从而抑制免疫信号通路，恢复功能性T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是一类小分子抗肿瘤药物，其通过对包括血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和表皮生长因子受体等的作用来阻断癌细胞生长分裂的信号通路，从而实现抑制肿瘤侵袭和血管生成的目的。目前已用于临床的靶向治疗药物包括索拉非尼、乐伐替尼、瑞格非尼和阿帕替尼等。肝癌的局部治疗包括RFA、MWA、经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)和放射治疗，在过去几十年中也取得了明显的进展。然而，鲜有资料比较PD-1抗体和TKI二联疗法或PD-1抗体、TKI和局部治疗三联疗法对术后难治性复发性肝癌的临床疗效。本研究旨在评价PD-1抗体和TKI二联疗法或PD-1抗体、TKI和局部治疗三联疗法治疗难治性肝癌肝切除术后复发患者的疗效和安全性。资料与方法
1．研究对象：
医院第一医学中心肝胆胰外科医学部年7月至年3月诊治的63例肝癌肝切除术后难治性复发患者资料，其中男性47例，年龄(55.4±7.7)岁，女性16例，年龄(53.9±10.6)岁，包括HCC患者37例，ICC患者26例。
纳入标准：(1)年龄18岁以上；(2)美国东部肿瘤协作组评分0～1分；(3)术后影像学检查结果提示至少具有以下特征之一：肝内复发病灶3个；累及主要血管，如侵及门静脉、肝静脉或腔静脉致血管内癌栓形成；腹膜内淋巴结转移；侵犯肝脏邻近组织及脏器和腹膜腔种植转移；肺、骨、脑等远处转移；(4)预期寿命3个月以上；(5)接受过二联或三联疗法治疗，二联疗法组为接受PD-1抗体和TKI联合治疗的患者；三联疗法组为接受PD-1抗体、TKI和局部治疗联合治疗的患者。
排除标准：被同时诊断为其他恶性肿瘤者、无法遵医嘱者以及因出现严重不良反应而终止后续治疗者。本医院医学伦理委员会批准(批号：S--01)，所有患者均已签署知情同意文件。
2．治疗措施：
两组患者均注射PD-1抗体(帕博利珠单抗mg，1次/3周；或纳武利尤单抗3mg/kg，1次/3周)以及口服TKI类药物[仑伐替尼8mg(体重60kg)或12mg(体重60kg)，1次/日；或阿帕替尼mg，1次/日]，其中三联疗法的患者在用药前还根据疾病特点进行局部治疗：(1)肝内3～5个复发病灶患者行RFA或MWA治疗；(2)肝内复发5个以上病灶患者行TACE治疗；(3)肿瘤侵犯大血管或肝外转移患者行局部放射治疗。根据美国国立癌症研究所《不良事件常用术语标准》第4版，当患者遇到3级或更高级别的治疗相关不良事件(TRAEs)时，降低用药剂量或者暂停治疗，直到不良事件得到控制。
3．疗效评估：
定期进行实验室检查(血常规、肝功能、凝血功能、肿瘤指标等)以及影像学检查(腹部增强CT、增强MRI或PET-CT检查)。根据改良后实体瘤疗效评价标准评估肿瘤反应。主要终点为总生存期(OS)，定义为从最初治疗到任何原因死亡或最后一次随访的时间(年12月)；次要终点包括无进展生存期(PFS)(从最初治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间)、总的客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
4．统计学处理：
使用Shapiro-Wilk检验确定计量资料是否符合正态分布，若符合正态分布则表示为均数±标准差(±s)，非正态分布则表示为中位数(四分位数)M(Q1，Q3)。使用t检验或Mann-Whitney检验用于连续变量的对比性分析。分类变量用例数和百分比表示，并用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。采用Kaplan-Meier法对OS进行评价，并用log-rank检验进行比较。采用SPSS22.0软件、GraphPadPrism6.0软件和Excel进行所有统计分析并绘制图表。双侧检验的P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般资料：
本研究共纳入63例患者，其中二联疗法组25例，男性16例，女性9例，年龄(54.3±8.8)岁；三联疗法组38例，男性31例，女性7例，年龄(55.5±8.4)岁。表1为按不同疗法分组的术后难治性复发肝癌患者的基线资料，两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P0.05)。二联疗法组中HCC患者12例，ICC患者13例；三联疗法组中HCC患者25例，ICC患者13例，患者按癌肿进行亚组分析时两组患者基线特征也具有可比性。
2．患者生存情况：二联疗法组和三联疗法组的中位OS分别为7.6(6.0～11.4)个月和8.0(6.0～17.5)个月，中位PFS分别为6.0(2.0～11.4)个月和8.0(6.0～17.5)个月。二联疗法组和三联疗法组的6个月总体生存率分别为68.0%和97.4%，1年总体生存率分别为54.9%和94.5%，两组比较差异具有统计学意义(P0.01，图1A)。二联疗法组和三联疗法组的6个月无进展生存率分别为58.3%和86.8%，1年无进展生存率分别为51.9%和86.8%，两组比较差异具有统计学意义(P0.01，图1B)。3．肿瘤治疗反应：二联疗法组和三联疗法组的ORR分别为32.0%(8/25)和55.3%(21/38)，DCR分别为64.0%(16/25)和84.2%(32/38)，三联疗法组均高于二联疗法组，但两组比较差异无统计学意义(P0.05)。如图2所示，三联疗法组中71.3%(27/38)患者和二联疗法组中48.0%(12/25)患者的肿瘤体积在治疗后出现减小，肿瘤最佳体积变化的中位数分别为-36.8%(IQR，-.0%～10.8%)和8.0%(IQR，-32.4%～49.2%)。
4．治疗不良事件发生情况：
在任意级别的TRAEs中，二联疗法组和三联疗法组的发生率分别为80.0%(20/25)和78.9%(30/38)(表2)。2例接受二联疗法的患者出现3/4级TRAEs(1例腹泻，1例血小板减少)，而在三联疗法组中，5例患者发生了3/4级TRAEs(1例腹泻，1例高血压，1例血清转氨酶升高，2例免疫性肺炎)。两组均未发生治疗相关死亡。
参考文献
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