编者按：IMbrave研究是首个在肝癌免疫一线治疗获得成功的III期研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）治疗方案改变了目前国内外晚期肝癌一线治疗的格局，这一治疗模式对国内患者的治疗现状有哪些影响呢？在罗氏全球线上上市会结束后，《国际肝病》邀请到出席亚太专场的中医院赵宏教授深度解读晚期肝癌的一线治疗，回首系统治疗发展历程，着眼最大化患者获益，展望免疫联合治疗模式未来发展，思考“T+A”的进一步探索方向。
大浪淘沙，沉者为金：晚期肝癌一线/二线系统治疗史
年索拉非尼依据SHARP和ORIENTAL这两个在全球和亚太人群中进行的III期临床研究结果，获得了晚期肝癌一线治疗“金标准”的地位，后续众多靶向药对比索拉非尼的头对头研究结果均为阴性。年仑伐替尼REFLECT研究显示出其对比索拉非尼的非劣效结果，因此获得了晚期肝癌一线治疗的优选推荐。
在肝癌的一线治疗当中，免疫检查点抑制剂单药，例如Pembrolizumab和Nivolumab尽管在I期和II期临床试验中都取得了不错的效果，但是III期临床研究Checkmate和Keynote均为阴性结果，因此最终并未获批适应证。卡瑞丽珠单抗于年获批了晚期肝癌二线治疗适应证。在二线治疗领域，瑞格非尼经RESORCE研究证实获得了肝癌二线治疗地位，雷莫芦单抗、卡博替尼等也获批二线治疗适应证。
年ESMO-ASIA会议中，III期随机对照试验IMbrave研究结果显示，与索拉非尼相比，“T+A”一线治疗可显著改善晚期不可切除肝细胞癌（HCC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，年NCCN指南、欧洲指南和中国指南，均将“T+A”方案作为晚期肝癌治疗的优选推荐，年10月我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿替利珠单抗用于晚期不可切除HCC的一线治疗适应证。
走中国特色道路：中外肝癌一线治疗策略有差异
东西方晚期肝癌一线治疗存在一些差异，国内系统性治疗比例可能相对更低，局部治疗比例相对更高，比如肝动脉化疗栓塞术（TACE）等介入治疗在国内应用更多。东西方肝癌疾病的不同特征、经济负担和药物可及性因素，以及治疗理念的差异，也是造成东西方治疗差异的原因。
首先，中国肝癌和欧美肝癌相比，更多为HBV相关，合并肝硬化比例更高。肿瘤负荷与总体生存预后非常相关。因此，国内一些回顾性研究结果显示，肝脏介入治疗对即使出现远处转移的患者来说，仍能使其生存获益。其次，药品可及性也是造成治疗差异的因素之一。过去十年基本上只有索拉非尼可及，近几年刚纳入医保，且各地报销比例不同，而国内肝癌人群的整体社会经济水平较低，导致了相应系统性治疗的不一。
目前比较推崇的治疗模式是在系统性治疗基础上进行积极的局部治疗，TACTICS研究结果显示，相比单用TACE，索拉非尼联合TACE的疗效更优。
免疫联合治疗与局部治疗相结合更具前景
目前有很多免疫联合临床研究正在进行中，尤其是IMbrave研究的结果公布后，免疫联合治疗无疑将成为晚期肝癌治疗的标准治疗或基石。
免疫联合治疗目前分两类，一类是双IO联合，即两个免疫检查点抑制剂联合，另一类为以抗VEGF靶向治疗联合免疫检查点抑制剂。目前客观缓解率（ORR）和中位OS的数值结果显示，抗VEGF靶向治疗联合免疫检查点抑制剂似乎比双IO联合治疗的疗效更优，但目前仅能从客观数据的绝对值上做比较，缺乏头对头的比较研究，最终需要III期临床研究结果来证实。
抗血管生成靶向药和免疫检查点抑制剂联合治疗又分两类，一类是大分子联合，例如IMbrave研究中贝伐珠单抗联合PD-L1抑制剂，另一类是小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合PD-1抑制剂。临床研究疗效显示，抗血管生成靶向治疗联合PD-L1抑制剂的ORR为30%或以上，中位OS在20个月或以上，疾病控制率（DCR）基本都能达80%以上，这类组合的疗效接近。未来，可根据晚期肝癌患者的临床病理特征进一步行亚组分析，以明确不同联合治疗方式的获益人群。
个人认为，将已有的免疫联合治疗与局部治疗相结合会更具前景。中国肝癌患者门静脉瘤栓发生率高，超过50%，这类患者对既往治疗效果都不理想，中位生存时间较短。在IMbrave研究中，纳入了相当一部分存在大血管侵犯，即PVTT的患者，这类患者整体中位OS能达到10个月以上，疗效相当不错。在这种治疗基础上，如果能够结合放疗、肝动脉灌注化疗等局部治疗手段，可能会获得更好的疗效。
“T+A”可能更适合我国HBV相关肝癌患者
索拉非尼SHARP和ORIENTAL这两个在全球和亚太人群中进行的III期临床研究中，亚太地区患者的肝病背景和疾病严重程度比全球患者更差，例如肝硬化发生率更高，肝功能差、合并有大血管侵犯的比例相对更高。
IMbrave拓展的中国数据或亚洲数据结果显示，类似于SHARP和ORIENTAL研究，亚洲患者乙肝相关肝癌比例更高，出现严重肝硬化，以及大血管侵犯、肝外转移的比例相对更高，疾病严重程度更重。但是，从年1月公布的最新数据看，中国亚组的OS和PFS绝对值并不比全球数据差，而且中国亚群24个月的中位OS反超全球的19.2个月。此外，从降低死亡风险HR值的角度来看，比全球临床研究降低死亡风险的百分比更高，其原因可能正如一些研究所假设的，认为HBV相关肝癌的患者可能更能从免疫治疗中获益。
目前“T+A”已被国际主流指南纳入到肝癌一线标准治疗的优选推荐中，在全球多个国家获得了肝癌适应证上市许可。“T+A”治疗的疗效无论是从ORR还是OS角度都相较靶向单药治疗有压倒性优势，在靶向治疗单药时代，SHARP和ORIENTAL研究显示的中位OS约十个月，免疫联合治疗IMbrave研究尽管最终OS数据尚未公布，但已看到相当一部分患者生存超两年。因此，在晚期肝癌一线治疗领域，“T+A”治疗会发挥越来越重要的作用。
此外，免疫联合与局部治疗的结合，以及免疫联合从晚期向术后辅助治疗和新辅助治疗的推进也需要更多的临床研究数据支持。
专家简介
赵宏教授
主任医师、博士研究生导师，中医院肝胆外科副主任，中国医学科学院消化系统肿瘤药物基因编辑筛选与研发重点实验室主任，百千万人才工程国家级人选，国家有突出贡献中青年专家。
担任中国医促会常务理事，中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长，欧洲神经内分泌肿瘤学会ENETS顾问委员会委员，中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事，中国医促会消化系统肿瘤MDT分会副秘书长，北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会主任委员等学术职务，现为AnnalsofTranslationalMedicine副主编、ChineseMedicalJournal通讯编委、《肝癌》（电子杂志）编辑部主任。
擅长结直肠癌肝转移、肝细胞癌和神经内分泌肿瘤外科治疗，发表SCI论文32篇（第一/通讯作者），包括NatGenet、AnnSurg、NatCommun、Gastroenterology、CancerRes等，单篇最高SCI影响因子36.，累计影响因子＞。荣获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖等多个奖项，以及首届首都十大杰出青年医生称号。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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