近期，年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了1/2期CheckMate临床研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者（HCC）的首个临床研究结果。此次研究结果首次证实了免疫联合治疗方案在晚期肝细胞癌患者中兼具疗效与安全性。
①客观缓解率（ORR）达31%，中位缓解持续时间（mDoR）为17.5个月；
②最长中位总生存期（mOS）达22.8个月，30个月总生存率高达44%；
③无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。
一马当先
CheckMate引领肝癌免疫治疗风向标
CheckMate是一项正在进行中的开放标签、多队列、1/2期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性。该研究共包含6个队列。其中，队列1和队列2是纳武利尤单抗的剂量爬坡与剂量扩展试验。这两项队列的试验结果表明，纳武利尤单抗单药治疗不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者，均有鼓舞人心的表现[1,2,3]：
1
生存获益提升：未接受索拉非尼治疗的一线客观缓解率（ORR）为20-23%，接受过索拉非尼治疗的二线ORR为16-19%。且缓解率的提高可转化为患者的生存获益，一线初治患者中位总生存期（mOS）高达28.6个月，二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）[1]。一线初治和二线经治的一年生存率分别为73%和60%[2]。
2
东西方人群疗效近似：在入组的二线患者中，包括中国人在内的亚洲患者占入组总人数的近50%。其中，总人群和亚洲人群的24个月生存率分别为33.6%和34.5%，显示了亚洲患者的疗效和全球患者的疗效几乎没有差别[3]。
3
HBV与HCV感染患者均能获益：亚洲人群中，HBV与HCV感染患者mOS均为14.8月。34%的HBV感染患者生存超过2年，无异于总体疗效[3]。这一结果对中国患者意义重大，因为在中国的肝癌患者中，乙肝病*感染的比例较大。
4
安全性良好：纳武利尤单抗的安全性与其在其他瘤种观察到的结果几乎一致，没有新的安全性问题。治疗相关的不良事件多为1-2级，3-4级不良反应较少，且可逆可控[1]。
基于以上结果，CheckMate研究无疑为PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞癌注入了信心。在PD-1抑制剂被国内外指南广泛推荐作为晚期肝癌二线治疗方案的背景下，纳武利尤单抗基于其在CheckMate研究中的一线数据，还被年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南唯一推荐用于肝细胞癌的一线治疗。
IO+IO
免疫联合治疗证实疗效，客观缓解率达31%
此次在ASCO大会上发布的队列4，是CheckMate未讲完的故事。该列队探索性地评估了三种不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案的安全性和有效性[4]（图1）：
图1CheckMate队列4临床试验设计
该研究结果首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝癌中疗效显著且安全性可控：
1
客观缓解率达31%：经过至少28个月的随访，由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据实体瘤评价标准1.1版（RECISTv1.1）评估的客观缓解率（ORR）为31%。其中，A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%（如图2、图3所示）。
2
中位缓解持续时间达17.5个月：至数据截止时，DoR为17.5个月，其中有7例完全缓解（CR），A组中有4例CR（如图3所示）。
图2CheckMate队列4各组疗效瀑布图
图3CheckMate队列4疗效评估结果
3
最长中位总生存期（OS）达22.8个月：A组、B组和C组的中位总生存时间（mOS）分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月总生存（OS）率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者（即纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗mg，每2周1次）的中位OS最长，达到22.8个月；30个月OS率高达44%。
图4CheckMate队列4各组OS结果
4
无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组患者中均观察到临床获益：在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解。且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解（如图5所示）。
图5CheckMate队列4不同PD-L1表达水平亚组疗效评估结果
5
安全性可控，没有新增的不良反应：各治疗组中，A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。最常见的3-4级TRAEs包括瘙痒、皮疹、腹泻、谷草转氨酶升高和脂肪酶升高。整体属于可防可控范围内。免疫联合治疗方案显示出可接受的安全性，在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。
作为肝癌免疫治疗领域的关键研究，CheckMate研究设计的全面性不仅体现在纳入了不同疾病原因、不同阶段、不同地区的肝癌患者，其队列5还将预后较差的Child-PughB级晚期HCC患者未尽需求考虑在内。该研究中入组了49例Child-PughB级患者，包括既往接受或未接受过索拉非尼治疗的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。试验结果证明，纳武利尤单抗在各个亚组均观察到持久的疗效和安全性。其中，研究者评估的总体人群ORR和DCR分别达12.2%和55.1%，中位OS达7.6个月[5]，而既往研究中此类患者接受索拉非尼治疗的OS仅为4个月左右[6-8]。
回顾免疫疗法在肝癌治疗中的发展历程，CheckMate无疑具有里程碑式的意义，其丰富的临床研究结果奠定了免疫肿瘤药物治疗在肝癌系统性治疗中的地位。在肝癌未来的发展趋势中，除了免疫联合治疗，更多关于免疫治疗与大分子靶向药物、小分子靶向药物、化疗、消融介入、手术联合治疗的研究进展与应用也令人期待。
注：
1.纳武利尤单抗（欧狄沃?，nivolumab）在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；
2.伊匹木单抗（ipilimumab）尚未在中国大陆获批上市；
3.截至目前，尚无免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。
参考文献：
1.El-Khoueiry,A.B.,Sangro,B.,Yau,T.etal.nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate):anopen-label,non-