孙惠川教授
孙惠川教授在开场致辞中表示，肝癌系统治疗越来越重要。索拉非尼和瑞戈非尼分别是肝癌系统治疗领域一线和二线治疗的代表药物。规范的系统治疗使患者生命得到延长。近年来，肝癌术后患者，尤其是术后复发无法再行手术治疗的患者，生存时间显著延长，与介入治疗的进步和药物治疗的贡献息息相关。
瑞戈非尼在中国上市以后，年通过国家谈判被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年版）》，帮助中国患者有机会接受到创新药物治疗。年瑞戈非尼成功续约医保，继续为患者保驾护航。在领域内诸位专家的见证下，孙惠川教授、上海交通大医院翟博教授、上海交通大医院辛海光教授、拜耳南区特药领域执行总监韩爽女士、拜耳消化肿瘤市场副总监高建英女士共同参与了瑞戈非尼（拜万戈?）医保续约庆典仪式。
瑞戈非尼医保续约庆典仪式专家合影
合理用药，规范肝癌系统治疗为加强医疗机构抗肿瘤药物临床应用管理，提高抗肿瘤药物临床应用水平，保障医疗质量和医疗安全，国家卫健委于年12月相继发布了《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》和《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（年版）》。
丁振斌教授
在这一背景下，医院丁振斌教授指出，肝癌系统治疗应做到合理用药：第一，严格遵循药物循证使用；第二，监控不良反应，确保患者用药安全；第三，减轻患者经济负担，提高药物可及性。在循证方面，索拉非尼与瑞戈非尼循证证据充分。自索拉非尼上市以来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一直是国内外指南/规范均推荐的肝癌一线、二线治疗的“中坚力量”。目前最新的研究成果揭示，一线治疗索拉非尼单药中位OS已提高至14.7个月。二线治疗瑞戈非尼单药治疗晚期肝癌患者，与安慰剂相比，可使死亡风险降低达37%。REFINE真实世界研究发现，在亚洲人群中，瑞戈非尼治疗不可切除的肝癌中位OS可达16.3个月，中位PFS达3.7个月。索拉非尼治疗进展后序贯瑞戈非尼是肝癌二线标准治疗，其对于晚期肝癌患者的生存获益，已在全球多项真实世界研究中得到验证。III期RESORCE研究提示瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗进展后肝癌患者的生存时间，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗中位OS达26个月。中山大学肿瘤防治中心研究团队的回顾性研究发现，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗晚期HCC患者的中位OS达到了35.3个月。在用药安全方面，瑞戈非尼不良反应多为轻中度，临床易于管理。REFINE真实世界研究发现，最常见的瑞戈非尼相关3/4级TEAE为手足综合征(4%)、腹泻(2%)、高血压(2%)、乏力(2%)。在药物可及性方面，索拉非尼和瑞戈非尼均为普通使用级抗肿瘤药物，医院级别和医生职称限制，且分别于年和年成功续约医保，极大减轻了患者经济负担。
史颖弘教授
张建*教授
医院史颖弘教授和上海交通大医院张建*教授也强调了严格遵循循证证据用药的重要性。史颖弘教授分享了1例肝癌术后发生腹腔种植转移患者的治疗经过。该患者在肝癌术后发生腹腔种植转移及下腔静脉后淋巴结转移，再次手术治疗后半年疾病发生进展。先后予以索拉非尼、仑伐替尼治疗，均出现耐药。在联合PD-1抑制剂治疗后疾病仍然进展。后采用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗三个月，患者达到完全缓解。史颖弘教授认为，瑞戈非尼疗效确切，是肝癌二线治疗很好的选择。张建*教授提出，在遵循循证证据用药的基础之上，还应注意患者的经济负担。瑞戈非尼临床疗效较好，且可以医保报销。
分工协作，中晚期肝癌治疗的新趋势多位专家认为，联合治疗是肝癌治疗的趋势。翟博教授提出，中晚期肝癌患者的现代治疗策略是多层次综合治疗，即病变局部水平治疗、病变所在器官水平治疗和全身水平治疗的多种治疗技术分工协作。
1、局部治疗联合靶向治疗翟博教授
张岚教授
翟博教授在报告中指出，介入治疗与系统治疗联合已逐渐成为中晚期肝癌治疗的主力*。经肝动脉化疗栓塞（TACE）是肝癌非手术治疗最常用的方法之一。TACE可引起局部缺氧，快速降低局部肿瘤负荷，但可导致VEGF、PDGF等促血管生成细胞因子水平升高，促进新生血管形成，加重缺氧，最终导致肿瘤转移复发。而抗血管生成靶向药物可抑制新生血管生成，抑制肿瘤细胞增殖。TACE联合抗血管生成靶向药物在作用机制上互补。医院张岚教授也认为，TACE联合靶向治疗在机制上具有“先天优势”。目前已有较小样本的临床研究获得了好的结果。未来应进一步开展研究工作，为临床应用提供更多的数据支持。
丁振斌教授介绍了目前TACE联合靶向治疗的新进展。TACTICS研究发现，对于不可切除的HCC患者，TACE联合索拉非尼治疗可使中位OS达到36.2个月，PFS达到22.8个月。TACE联合瑞戈非尼二线治疗也取得了较好的研究结果。在欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMOAsia）上，我国4医院联合开展的TACE联合瑞戈非尼二线治疗不可切除HCC的真实世界研究显示，截至结果公布时，中位OS为14.3个月，中位PF为7.4个月。来自首都医科医院的回顾性研究发现，瑞戈非尼联合TACE二线治疗BCLC-B/C期肝癌患者，ORR为62.5%，DCR为81.3%。
刘嵘教授
医院刘嵘教授强调，在局部治疗联合系统治疗的过程中，应首先考虑用药安全性。瑞戈非尼用药过程中应积极监测患者不良反应发生情况，可考虑以较低的起始剂量开始，在患者可耐受的情况下逐步增加药物剂量。
2、靶向治疗联合免疫治疗瞿旭东教授
瑞戈非尼可改善免疫抑制微环境，其通过抑制CSF-1R，减少TAM，解除免疫抑制；抑制VEGFR，解除Treg对T细胞的抑制。医院瞿旭东教授认为，目前肝癌系统治疗的模式已经发生改变。瑞戈非尼联合免疫治疗疗效确切，逐渐成为更多临床医生的选择。
薛峰教授
瑞戈非尼的疗效不受前线免疫检查点抑制剂治疗的影响，这在韩国一项纳入例患者的真实世界研究中已经得到证实。海*医院（医院）薛峰教授表示，目前在临床实践中，单药系统治疗的情况已经比较少见，大多数患者采用靶向治疗联合免疫治疗的模式。一线治疗采用靶向治疗联合免疫治疗的患者，在发生疾病进展、需更换治疗方案时，应首先选择更换靶向药物，如将索拉非尼换成瑞戈非尼。部分患者可获得较好的临床疗效。在瑞戈非尼应用的过程中，还应注意观察患者的不良反应发生情况，小剂量起始，逐渐增加药物剂量，有助于管理不良反应。
肖永胜教授
医院肖永胜教授认可瞿旭东教授和薛峰教授的观点，认为瑞戈非尼与PD-1抑制剂联合应用是值得期待的研究探索和临床应用方向。患者耐受性差可导致用药时间缩短，严重影响瑞戈非尼的疗效评估。瑞戈非尼与PD1抑制剂联合应用，有利于减少瑞戈非尼使用剂量，增加患者耐受性，确保用药时间，与此同时保证临床疗效。未来可进行更深入细致的临床探索。
病例分享——
1例“分工协作、合理用药”的成功治疗案例
辛海光教授
辛海光教授分享了1例肝癌术后接受规范系统治疗的患者诊疗过程及结果。
患者为67岁男性，在年2月因“突发上腹部疼痛”就诊于上海交通大医院急诊。查上腹部CT提示：肝左叶占位伴出血可能，腹腔积液（血性可能），肝硬化；肝左叶见7.5cm×6.5cm低密度影。实验室检查：肝功能正常，凝血酶原时间10.7s。HBsAg阴性，AFP13.7ng/ml。自述有乙肝史。
考虑患者为肝癌破裂出血，行急诊手术治疗。术后病理提示：肝细胞癌Ⅲ级，瘤体大小8.0cm×6.0cm×5.0cm，MVI：1级，肝切缘未见癌累及，肿物突破肝被膜，大网膜送检组织内见少量癌组织。
患者存在肿瘤复发高危因素，术后分别于年3月、5月、7月行三次TACE治疗。至年11月，患者随访病情稳定，遂暂停TACE，予以索拉非尼预防肿瘤复发。至年5月，患者出现肝内多发转移，AFP水平升高，疾病进展，予以瑞戈非尼二线治疗，并联合TACE间断治疗。年1月查上腹部MRI提示肝内转移灶较前减少、减小；2月查AFP及PIVKA-Ⅱ均较前明显降低。
王葵教授
王葵教授点评时指出，破裂出血是肝癌术后复发的高危因素。患者术后通过一线索拉非尼联合TACE治疗，疾病进展后二线瑞戈非尼联合TACE治疗，取得了非常好的疗效。
展望未来，以靶向治疗为基础的联合治疗策略前景广阔
在会议的讨论环节，专家们对肝癌治疗领域的研究探索方向进行了展望。
1、精准筛选瑞戈非尼二线治疗获益人群*罡教授
海*医院（医院）*罡教授分享临床经验时提出，瑞戈非尼作为二线治疗药物用于一线靶向治疗后出现疾病进展的患者，已在多项临床研究中证实可使患者生存获益。但在临床实践过程中发现，部分患者序贯瑞戈非尼二线治疗后，仍不能得到满意的疗效。目前基础研究所揭示的各种靶向药物总体治疗机制相似。因此，有学者对一种靶向药物耐药换用另一种靶向药物是否可获得确切疗效存在质疑。未来应对瑞戈非尼的作用机制进行更深入的探索，以阐明可以从序贯治疗中获益的患者人群特征，实现更加精准的治疗。
2、探索靶向治疗一线、二线转换时机王健东教授
上海交通大医院王健东教授对系统治疗阶段，一线、二线治疗的换药时机提出新的探索需求。王健东教授介绍，瑞戈非尼的医保支付范围为接受索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌二线治疗。但在临床中发现，有部分患者一线索拉非尼治疗发生耐药后疾病进展迅速，影响二线瑞戈非尼治疗的临床获益，很难实现疾病控制情况逆转。因此，索拉非尼序贯瑞戈非尼的一线、二线转换时机非常重要。这一方面需要未来在多学科协作的模式下，开展更多细致深入的研究，提供高质量数据和文章支撑，进一步指导临床换药时机。
3、深入研究系统治疗与手术治疗的配合模式及方法翁永强教授
医院翁永强教授认为，随着近年来局部治疗和系统治疗的发展，使越来越多的患者通过综合治疗获得手术机会，延长生命。目前局部治疗可覆盖1b~3b期患者。局部治疗与系统治疗的联合，可使更多患者转化，从而获得手术切除的机会。在现阶段，关于如何进行转化治疗，获得转化并接受手术后如何进行后续治疗，转化治疗过程中疾病进展等问题都需要进行进一步探索和研究。这也给索拉非尼、瑞戈非尼等靶向药物留下了很广阔的舞台。
肖永胜教授提出，探索以肿瘤生物学行为特点为依据来识别术后高复发风险人群的方法，在术前识别高复发风险人群并采取相应的干预措施，如应用TKI类药物等，将会为患者带来更大的生存获益。
小结肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存。合理治疗方法选择既需要有高级别循证医学证据的支持，又需要同时考虑地区经济水平的差异。对于中晚期肝癌患者，多个学科、多种治疗方法分工协作，合理用药，是临床未来发展的必然选择。
本文由王健东教授、*罡教授、肖永胜教授审校。
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