近年来，肿瘤免疫疗法开始崭露头角，成为新的研究热点。肿瘤免疫治疗的特点在于激发特异性免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力，抑制和杀伤肿瘤细胞，继而降低肿瘤复发和转移能力。免疫疗法在多种实体瘤中的出色表现大家有目共睹，而在晚期肝癌治疗领域，中国学者也从未停止探索的脚步，希望能够通过免疫单药或联合治疗手段进一步提高疗效，为晚期肝癌患者带来新的希望。本期将分享1例伴门静脉癌栓的原发性肝癌病例，患者经动脉化疗栓塞(TACE)治疗后，予替雷利珠单抗联合靶向治疗，达到肿瘤完全缓解（CR）。
张磊教授
医学博士主治医师
海*医院（医院）
肝外二科
在GastricCancer,IntJMolSci等SCI期刊发表多篇论文
参与多项肝脏疾病的临床研究
基本情况一般资料：患者男性，54岁，于年8月8日就诊。
主诉：体检发现右肝占位6天。
既往史：乙肝病史20年，口服恩替卡韦抗病*治疗，自行停药8年；否认其他慢性病史。
个人史、家族史：无特殊。
实验室检查：
·血常规、生化、甲状腺功能、心肌酶谱及凝血功能未见明显异常。
·乙肝定性及定量：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性；HBV-DNA＜20IU/ml。
·肿瘤标记物：PIVKA-IImAU/mL，AFP3.3ug/L，CA.0U/ml，CEA1.9ug/L。
辅助检查：
·心电图：正常。
·胃镜：慢性胃炎。
·肝脏增强MRI（年8月10日）：肝右叶肝癌伴门静脉主干、左支主干及右支癌栓，肝门区淋巴结显示，双肾多发囊肿。如图1所示。
图1：治疗基线（年8月10日）肝脏增强MRI
诊断：1.原发性肝癌（右）伴门静脉癌栓，BCLCC期，CNLCⅢa期2.乙肝病*携带
治疗经过第一阶段治疗：TACE治疗方案：患者于年8月10日接受TACE，造影见肝内块状、多发结节状肿瘤染色及紊乱血管，如图2所示。经肝右动脉注入碘油10ml，吡柔比星30mg，微球（直径-μm）1/6支，明胶海绵颗粒（直径-μm）1/6瓶。
图2：年8月10日TACE治疗经过
第二阶段：免疫联合靶向治疗治疗方案：患者于年9月4日起开始接受免疫联合靶向治疗，具体方案为替雷利珠单抗mgivgttQ3W+仑伐替尼12mgpoQD。患者于年10月25日出现右下腹痛及反复发热，根据胸腹部B超及CT结果，诊断为原发性腹膜炎伴胸腹腔大量积液，穿刺见胸腹水呈*色、乳糜状，遂暂停免疫及靶向治疗，予以抗感染及对症支持治疗后症状改善。
影像学及疗效评价：
肿瘤标记物（年12月2日）：PIVKA-II由mAU/ml降至46mAU/ml。
肝脏增强MRI（年12月2日）：如图3所示，肝癌综合治疗后，治疗灶旁血供异常及门静脉右支血栓形成可能；肝右叶片状T2高低混杂信号影，增强后未见强化，约8.7×5.8cm；肝门区及胃底旁淋巴结显示，腹腔多发包裹性积液。余同前。
图3：联合治疗后（年12月2日）肝脏增强MRI
疗效评价：根据mRECIST标准，评价为完全缓解（CR），治疗前后肝脏增强MRI对比如图3所示。
图3.年9月23日腹部CT影像
治疗计划：因患者目前无肿瘤活性证据，因此暂不考虑手术。于年12月14日起继续应用替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗。
病例总结本例患者以“体检发现右肝占位6天”就诊，既往乙肝病史数年未规律抗病*治疗。结合病史及辅助检查结果，明确诊断为1.原发性肝癌（右）伴门静脉癌栓，BCLCC期，CNLCⅢa期；2.乙肝病*携带。患者无肝外转移但存在血管侵犯，根据《原发性肝癌诊疗规范(年版)》[1]治疗推荐，首先予患者进行TACE治疗，随后予以替雷利珠单抗联合仑伐替尼的系统治疗。免疫联合治疗1月余，患者因原发性腹膜炎伴胸腹水停药并予以抗感染及对症支持治疗。患者虽出现药物副反应，但病情在可控范围内。治疗3个月后肿瘤标志物PIVKA-II由mAU/ml大幅降低至46mAU/ml，治疗后增强MRI显示肿瘤未见强化，根据mRECIST标准，评价为疗效CR。之后将继续采用替雷利珠单抗联合靶向药物的治疗方案，让患者持续获益。
专家点评王葵教授
海*医院（医院）
肝外二科主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
CSCO放射介入专委会常委
上海市医学会普外科专科分会委员兼秘书、肝脏外科学组组长
上海市医师协会肿瘤科医师分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会常委
上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗委员会委员
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[1]，其中肝细胞癌(HCC)约占85%~90%[2]，由于HCC早期症状不典型，超过60%的初诊患者已处于肿瘤中晚期[3]，无法行根治性手术治疗，TACE是不能手术的中晚期肝癌最常用的治疗手段之一，但TACE术后完全缓解的患者复发率较高[4-6]。因此，《原发性肝癌诊疗规范(年版)》及《版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》均推荐TACE联合系统治疗，更好地控制肿瘤进展。
以免疫检查点抑制剂（ICI），即程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-1配体（PD-L1）抑制剂为主的免疫治疗是近年来肝癌系统治疗的重点研究方向，免疫与靶向治疗的联合也有望发挥更好的抗肿瘤作用。从作用机理角度，免疫联合抗血管生成药物可以促进血管正常化，逆转免疫抑制状态[7]，增强免疫抗肿瘤效果，两者的协同增效作用已在IMbrave研究和KEYNOTE-研究中得到验证[8-9]。
另一方面，TACE治疗可激活机体免疫系统被激活，为T细胞发挥抗肿瘤效应提供了一个良好的微环境。因此，免疫联合靶向、免疫联合TACE，均可强强联合，优势互补，发挥协同增效作用，三者的联合更能够使抗肿瘤效果明显升级。
考虑到本例患者原发性肝癌伴门静脉癌栓，BCLC分期（巴塞罗那分期）C期，CNLC分期（中国肝癌分期方案）为Ⅲa期，无法进行手术切除，经综合考虑确定治疗方案为“TACE+替雷利珠单抗+靶向”联合治疗，治疗后总体疗效评价达到CR。患者虽出现药物不良反应，但整体可控。患者从“TACE+免疫+靶向”三联治疗中得到切实获益，也期待患者能够从未来的治疗中取得更好的持续疗效。
替雷利珠单抗独特的药学特性，能够发挥良好的抗肿瘤效果，在众多PD-1抗体药物中脱颖而出。替雷利珠单抗是目前唯一一款成功Fc段经特殊改造的PD-1抑制剂，其Fc段不与FcγR结合，不诱导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗的Fab段改造，能够彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，使得抗肿瘤疗效提升[10-11]。
在CSCO的一项口头报告中[12]，替雷利珠单抗治疗中国不可手术的晚期HCC患者ORR达17%，疾病控制率（DCR）为56%。此外还有研究显示[13]，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR达到12%，缓解持续时间（DOR）达到15.7个月。其中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%，在同类药物中处于领先水平[14-18]。值得一提的是，相比其他同类研究，该项研究中纳入了超过92%的肝炎病*感染者，更符合我国国情。期待替雷利珠单抗及其联合治疗方案能够为我国更多晚期肝癌患者带来福音。
参考文献
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