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TUhjnbcbe - 2021/7/10 20:52:00

笑对人生照亮黑暗

年1月14日,美国FDA正式批准卡博替尼(CABOMETYX,Cabozantinib)用于晚期肝癌患者的二线治疗。至此,晚期肝癌获批的一线药物包括索拉非尼和乐伐替尼,二线药物包括瑞戈非尼、opdivo、keytruda、卡博替尼。

作为最具有“中国特色”的癌症,中国的肝癌患者数量庞大,全球每年的新增肝癌患者中,中国患者占比50%以上,而其中又以乙肝肝癌最为常见。由于肝癌的隐匿性,大部分肝癌一经发现,就是晚期。

图注:肝癌的分期

肝癌的常见治疗手段包括手术切除、消融术、栓塞术、靶向治疗、放射治疗。卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),属于靶向治疗的范畴。

图注:原研卡博替尼

临床数据

此次获批基于临床试验CELESTIAL,试验代号:NCT,这是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验,试验对象是曾接受索拉非尼治疗且ChildPughA级的肝细胞癌患者。患者随机分组至卡博替尼组(N=,60mg,QD)和安慰剂组(N=)。研究的主要终点是OS,次要终点是PFS和ORR,每8周进行一次肿瘤评估。

试验共入组名患者,年龄中位数为64岁(22至86岁),82%为男性,56%为白人,34%为亚洲人。基线ECOG评分为0(53%)或1(47%)。发生HCC的病因为HBV占38%,HCV占21%,40%的病因是HBV或HCV以外的原因。78%的患者存在血管浸润或肝外转移,41%的患者甲胎蛋白(AFP)水平≥mcg/L。所有患者均既往接受索拉非尼治疗,27%的患者既往接受过两种系统治疗方案。

试验结果表明,两组患者的中位OS为10.2个月VS8.0个月,两组患者的中位PFS为5.2个月VS1.9个月,两组的ORR为4%VS0.4%,具体如下表所示:

不良反应

卡博替尼组最常见的不良反应为:腹泻(54%)、食欲减退(48%)、手足综合征(简称PPE,46%)、疲劳(45%)、恶心(31%)、高血压(30%)、呕吐(26%)、虚弱(22%)、发音困难(19%)、体重减轻(17%)、黏膜炎症(14%)、口腔炎(13%)、味觉障碍(12%)、呼吸困难(12%)、消化不良(10%)……

卡博替尼组最常见的3-4级不良反应为:手足综合征(17%)、高血压(16%)、疲劳(10%)、腹泻(10%),虚弱(7%),食欲减退(6%)……

导致死亡的不良反应包括:肝功能衰竭、肝肾综合征、食管支气管瘘、门静脉血栓形成、肺栓塞、上消化道出血。

卡博替尼组最常见的实验室异常数据包括:LDH升高(84%)、ALT升高(73%)、AST升高(73%)、血小板减少(54%)、低白蛋白血症(51%)、中性粒细胞减少(43%)、ALP升高(43%)、低磷血症(25%)、低钾血症(23%)、低镁血症(22%)……

临床试验中,62%的患者下调了剂量,33%的患者将剂量调整至20mg每天。导致剂量下调最常见的不良反应是:PPE、腹泻、疲乏、高血压、AST升高。84%患者因为不良反应中断了治疗,16%的患者因为不良反应永久停药。导致永久停药最常见的不良反应是:PPE(2%)、疲劳(2%)、食欲下降(1%)、腹泻(1%)、恶心(1%)。

剂量调整

针对HCC的推荐剂量为60mg每次,每日一次,用至少8oz(约ml)水,饭前一小时或饭后两小时(空腹)吞服。

暂时停药

出现以下情况时,考虑暂时中止治疗。

1、不可耐受2级不良反应。

2、出现3-4级不良反应。

3、颌骨骨坏死。

经治疗后不良反应改善(回归基线或降至1级),可以重新恢复卡博替尼治疗。先前剂量为60mg的,重新恢复治疗时推荐剂量为40mg。先前剂量为40mg的,重新恢复治疗时推荐剂量为20mg。先前剂量为20mg的,重新恢复治疗时推荐剂量为20mg,若仍旧无法耐受,则永久停药。

永久停药

出现以下任意一种情况时,需永久终止治疗。

1、大出血。

2、胃肠穿孔或难以处理的瘘管。

3、严重血栓栓塞事件(如心肌梗死、脑梗死)。

4、最佳医疗支持下仍出现的高血压危象或严重高血压。

5、肾病综合征。

6、脑病综合症。

卡博替尼的获批使晚期肝癌靶向治疗又多了一个选择。同时,卡博替尼联合阿特珠单抗(T药)对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的三期临床试验也于年11月启动,期待能有好的临床数据。

价格几何?

美国Exelixis原研的卡博替尼目前尚未在国内上市,而境外上市的原研版本价格又十分昂贵。孟加拉碧康制药生产的Cabozanix是卡博替尼在全球的首仿药,也是迄今为止唯一获得*府监管机构批准合法生产的仿制药,并且零售价格仅为原研的十分之一。

图注:孟加拉Beacon仿制卡博替尼20mg*90

碧康制药由欧洲财团参与投资,是南亚地区唯一执行欧盟技术规范,并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业,产品符合欧洲药典和美国药典标准,其药品的溶出度和生物利用率(影响药物吸收率因素)与原研正品几近相同,非一般仿制药厂可比。。

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