3月11日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA已批准PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，该批准是基于CheckMate-的临床1/2期研究结果。
O+Y双免*金组合二线治疗晚期肝癌，ORR为32%，8%的完全缓解！
该试验为CheckMate-的1/2期研究，共纳入例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者,Child-Pugh评分为A5或A6，ECOG表现评分为0或1。这些患者随后以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。
A组（n=50）:O药1mg/kg+Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药mg，每2周一次；
B组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药mg，每2周一次；
C组（n=48）:O药3mg/kg+Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次；
研究结果
整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者；
各组的具体疗效，在年ASCO会议上报道如下：
其中A组–ORR为32%,CR为8%,PR为24%,OS为22.8个月
B组–ORR为31%,CR为6%,PR为24%,OS为12.5个月
C组–ORR为31%,CR为0%,PR为31%,OS为12.7个月
该组合方案引起的免疫介导的不良事件(imAEs)，基本耐受，其中最常见的包括皮疹、肝炎、肾上腺机能不全、腹泻/结肠炎和肺炎。
checkmate9DW试验：O+Y对比索尼菲尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌
除此之外，O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此，在二线创下高疗效后，双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前checkmate9DW研究正在开展中。
PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂实现1+1＞2
虽然CTLA-4抗体和PD-1抗体同为免疫检查点抑制剂，但它们作用机制其实并不相同，甚至可以说是互补的。
首先从表达的部位来看，CTLA-4及其配体B7分子主要表达在免疫细胞上，CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位。而PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达相对比较广泛，除了免疫细胞外，还有大量外周组织和肿瘤细胞表达PD-L1。也就是说除了在淋巴结部位的作用外，PD-1通路更多的是在外周发挥T细胞调节作用。
此外，CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加外周循环中的活化T细胞，通过这些方式增强免疫系统的抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的效应阶段起作用。T细胞活化之后，会表达PD-1，而肿瘤为了避免被T细胞识别，就会表达PD-L1，然后经过PD-1和PD-L1结合，肿瘤细胞逃逸。PD-1抗体阻断PD-L1与PD-1的结合，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。
所以PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。
CTLA-4抗体和PD-1抗体，一个松手刹，一个松脚刹（诺贝尔奖