梁*教授
博士生导师
医院肿瘤科
编者按
全球范围内，肝癌发病位居癌症排行榜第6位，死亡率位居第2位，而其中有超过一半的肝癌患者都来自我国。乙型、丙型肝炎病*感染、*曲霉素、饮酒、非酒精性脂肪肝、肥胖等都是肝癌的危险因素，而肝癌的治疗进展却一直收效甚微，如何使我国广大合并乙肝、肝硬化等基础肝病，“独具特色”的肝癌患者得到有效治理，更是时刻横亘在医务及科研工作者面前的巨大挑战。笔者亲历肝癌内科治疗从束手无策，到如今“百家争鸣”，感触良深。此文将对肝癌内科治疗方面近十余年来的进展进行阐述与回顾。
肝癌内科治疗曙光初现
肝癌起病隐匿，早期症状不明显或者无症状，且进展迅速，加之我国肝癌患者多合并乙肝病*感染，因此，肝癌的抗病*治疗及晚期肝癌的药物治疗在我国仍有着重要的临床意义。顺着时间而行，首先获得突破的是肝癌靶向治疗，以VEGFR-1、2、3，RET，BRAF等为主要靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂--索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的大门。在其经典的SHARP和ORIENTAL研究中，使用索拉非尼进行一线治疗的晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位总生存期（OS）达10个月，使肝癌患者的死亡风险降低了31%[1]，并且安全性较好。基于此，年索拉非尼在我国获批，至今仍被推荐为肝功能ChildA、B级肝癌患者靶向治疗的一线药物。
随后，年，由秦叔逵教授牵头的EACH研究结果提示，以奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案降低晚期肝癌死亡风险21.5%，可为患者带来显著生存获益，晚期肝癌的系统化疗领域取得巨大突破。该研究不仅使中国学者登上了美国临床肿瘤学（ASCO）年会，后续还发表在美国临床肿瘤学杂志（JCO）。至今，奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案仍被纳入美国、韩国、日本等各国肝癌治疗指南，成为了肝癌治疗基础方案之一。
肝癌内科治疗开启“百家争鸣”模式
●药物治疗多点开花，渐迎黎明
接下来，肝癌各类药物试验相继遭遇“滑铁卢”，但无数次的打击并未击退研究者们前进的脚步。年分子结构与索拉非尼类似的多靶点药--瑞戈非尼，其治疗肝癌的国际Ⅲ期多中心临床研究（RESORCE研究）结果发布，该研究结果表明，瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者，可以显著改善患者的OS（中位OS10.6个月对7.8个月，P＜0.）。与对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低38%[2]，且安全性良好。该研究结果于年12月发表在《柳叶刀》杂志上，瑞戈非尼也因此获得美国FDA批准用于不可切除肝癌的二线治疗，自此告别了肝癌治疗“十年止步不前”时代。
随后，用于晚期肝癌患者，又一靶向药物—仑伐替尼（Lenvatinib）获批上市。在一项仑伐替尼与索拉非尼头对头比较的Ⅲ期、全球、随机、开放标签、非劣效的REFLECT研究中，接受仑伐替尼治疗的肝细胞肝癌患者中位OS不劣于索拉非尼组（13.6个月对12.3个月，延长了1.3个月，无统计学差异）。
除此之外，《新英格兰医学杂志》最近发布了一种新型药物卡博替尼（Cabozantinib）治疗晚期肝癌相关研究，对于经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂显著改善OS，无进展生存期（PFS）和客观缓解率也有明显改善，获得了可观的治疗效果[3]。年1月，美国FDA已正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。年ASCO年会上还报道了一项Ⅲ期REACH-2研究，该研究表明，在甲胎蛋白(AFP)≥ng/mL的索拉非尼治疗失败或索拉非尼不耐药的肝癌患者中，使用雷莫芦单抗相比安慰剂显著延长了OS。
●免疫治疗紧跟其后，乘“风”而来
此时，也不得不提到近年“风头正劲”的肿瘤免疫治疗，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂近年取得了快速进展。年ASCO年会上报告了一项纳武利尤单抗治疗例晚期肝细胞癌的CheckMate研究，结果显示，纳武利尤单抗显著提高了患者的客观缓解率（ORR），一线治疗的中位OS达到28.6个月，二线治疗达到15.1个月。这使得CheckMate研究成为了肝癌治疗领域的一项经典试验，也正是基于这项研究结果，FDA在年9月批准纳武利尤单抗用于索拉非尼经治的肝细胞癌患者的二线治疗，并且被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年发布的肝细胞癌治疗相关指南推荐。
紧随其后，又一免疫治疗经典药物--帕博利珠单抗，KEYNOTE-研究结果发布，这是一项单臂的Ⅱ期研究，共入组例患者。结果显示，ORR达16.3%，中位OS为12.9个月。与历史对照相比，结果较好，与Checkmate-研究的结果相当。美国FDA在年11月批准其用于肝细胞癌的二线治疗。
但由于肝癌具有高度异质性，且我国肝癌“独具特色”，这两种免疫治疗经典药物的肝癌适应证尚未在国内获批，也就是说还需要更多的中国患者数据进一步证明。
大步走的现在，关键词是联合治疗、全程管理
●靶向治疗“双剑合璧”
靶向治疗过程中产生耐药是不可回避的话题。在肝癌靶向治疗逐渐结出越来越多“果实”的情况下，已有研究表明，索拉非尼序贯瑞戈非尼二线治疗能够将肝癌患者的中位OS提高到26个月。但值得注意的是，序贯治疗需要临床医生充分利用临床经验把控序贯治疗节点。该研究结果还提示，后续治疗的效果取决于前期治疗的时间，接受索拉非尼治疗至少半年以上的患者，瑞戈非尼疗效更佳。
●靶向治疗联合免疫治疗，或1+1大于2
另外，免疫治疗与其他治疗手段的有机结合也是近年来的研究热点，尤其是靶向药物联合免疫治疗被越来越多专家提及，已有很多靶向药物联合免疫药物的临床试验都在进行当中。其中，年ASCO年会上公布的一项Ib期研究初步结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的总体ORR达42.3%；年ESMO年会上报告的阿帕替尼联合我国自主研发的PD-1单抗--卡瑞利珠单抗（SHR-）治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究也取得了很好的结果，即将开展全球Ⅲ期临床研究。但需指出的是，联合治疗过程中要保持冷静的思考，格外