原发性肝癌是世界范围内常见恶性肿瘤，其全球发病率居所有恶性肿瘤中第六位，肿瘤致死率高居第四位［1］。原发性肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤和第三位的肿瘤致死病因，全球近一半病例发生在我国。原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌及混合性肝癌三种不同的病理类型，其中HCC是原发性肝癌中最常见的病理类型，占85%~90%［2-3］，本文中的“肝癌”仅指HCC。肝癌患者的预后和肿瘤大小密切相关，按照肿瘤直径可将其分为小肝癌和大肝癌，当肿瘤直径大于5cm时定义为大肝癌，大肝癌肿瘤组织分化级别低，一般预后较差。
1大肝癌的治疗现况
外科切除是大肝癌首选的治疗方案，对于适合手术切除的大肝癌患者5年生存率可以超过50%［4］，但由于大肝癌易出现肿瘤血管浸润、肝内或肝外远处转移，且患者多伴有严重的肝硬化，仅有20%~30%的患者可以接受手术治疗［5］。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前不可切除大肝癌国内外指南推荐的治疗方案，多项随机对照研究［6-7］都证实了相比于姑息治疗，TACE可以明显提升中晚期肝癌患者的生存率。TACE是通过肝动脉将栓塞剂和化疗药物直接注入肿瘤的供血血管内，发挥阻塞血管和增加化疗疗效的作用，包括传统的碘油-化疗药物乳剂栓塞和载药栓塞微球栓塞，研究［8］发现两种治疗方式在肝癌的疗效方面并无明显差异，但载药栓塞微球栓塞术后并发症相对较少。目前的研究显示单一的TACE治疗大肝癌患者疗效有限，一项纳入了项研究共08例接受TACE治疗的中晚期肝癌患者的回顾性研究［9］表明，患者5年生存率仅为32.4%，中位生存时间是19.4个月。Yoon等［10］报道了例接受TACE治疗的不可切除的大肝癌患者，仅65%的患者能从治疗中获益，患者的中位生存时间是15.8个月，而TACE术后是否接受外科或局部消融治疗是影响患者生存的重要因素。同时对于大肝癌患者，单纯的TACE治疗需要大剂量的栓塞材料，在治疗肿瘤的同时损害了周围正常肝组织，增加了肝癌患者肝衰竭的风险［11-12］。近年来，肿瘤消融治疗由于其微创、高效、可重复治疗等特点被广泛应用于肿瘤的微创治疗，已成为早期肝癌的一线治疗方案，而对于大肝癌的消融治疗国内外仍有较多争议。单纯的TACE治疗很难达到治愈的效果，且反复治疗易导致患者严重肝损伤，而消融治疗可以协同TACE进一步灭活残余病灶，在降低TACE栓塞剂使用的同时彻底根治肿瘤，随着肿瘤消融技术和治疗理念的发展，消融已逐渐成为大肝癌综合治疗中一种重要的治疗手段，而TACE联合消融等治疗方式是近年来大肝癌微创介入治疗最重要的治疗方案之一。
2大肝癌消融的常用方式及现况
肿瘤消融技术是利用物理或化学的方法，通过温度梯度的变化或者化学反应，使肿瘤组织蛋白凝固、坏死或者使肿瘤细胞凋亡，并在原位灭活肿瘤组织，随后肿瘤组织逐渐被吸收消散，达到非手术“切除”肿瘤的效果，具有创伤小、疗效好、并发症少、住院时间短、费用低等特点，常用的消融治疗手段包括（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融等。
2.1射频消融（RFA）
RFA是利用高频电流（＞10KHz）使肿瘤组织离子振动、摩擦产生热量，导致组织的凝固性坏死。RFA被较早应用于大肝癌的消融，并取得了良好的疗效，Takaki等［13］报道RFA联合TACE治疗20例大肝癌患者，每个患者不超过2个肿瘤，共有32个肿瘤直径大于5cm，通过1次消融治疗，20个（20/32，63%）肿瘤可以完全灭活，其余的肿瘤在3次治疗内均完全灭活，治疗过程种共有2例严重并发症（1例肝脓肿和1例膈肌穿孔），患者1、3和5年的生存率分别为%、62%和41%，1、3和5年的无肿瘤复发生存率分别为74%、28%和14%。Peng等［14］通过设计前瞻性临床试验对比分析了RFA联合TACE和单独TACE治疗直径小于7cm的肝癌患者，共有94例患者接受RFA联合TACE治疗，而95例患者仅接受RFA治疗，RFA联合TACE组患者1、3和4年的生存率分别是92.6%、66.6%和61.8%，无肿瘤复发生存率分别为79.4%、60.6%和54.8%，而RFA组患者1、3和4年的生存率分别是85.3%、59%和45%，无肿瘤复发生存率分别为66.7%、44.2%和38.9%，RFA和TACE的联合治疗相比于单独RFA能够更好的延长直径小于7cm肝癌患者的生存时间并降低肿瘤复发率。
2.2微波消融（MWA）
MWA是通过高频电磁波作用于组织，使组织吸收大量的微波能从而迅速产生大量的热量，肿瘤组织瞬间热凝固坏死。MWA具有消融范围大，治疗时间短，不易受热沉效应影响等优势，同时由于多根微波天线可以同时运行，通过协同效应产生较大的消融范围，相比于RFA更适合应用于大肝癌的消融治疗。Hu等［15］通过使用MWA联合TACE治疗伴有肝硬化的大肝癌患者，共有84例患者纳入该项研究，研究者首先通过MWA灭活肿瘤，术后1个月内行TACE治疗进一步杀伤肿瘤，治疗过程中仅有2例患者出血需要输血治疗，患者1、2和3年的生存率分别为81%、68%和49%，肿瘤3年局部复发率为25.8%，取得了较好的疗效，同时Hu等发现术前AFP水平、Child-Pugh分级和肿瘤数目是影响患者生存期的重要因素。意大利一项前瞻性多中心的研究［16］纳入了例接受MWA治疗的伴有肝硬化的肝癌患者，其中例患者仅有1个病灶（直径范围：5.3~8cm），70例患者有2个病灶（直径范围：3~6cm），36例患者有3~5个病灶（直径范围：1.5~6.8cm），在该项研究中直径1.5~3.5cm的病灶均可通过1次微波消融治疗完全灭活，3.5~5cm的病灶中89%通过1次微波消融治疗可以完全灭活，而经过2次治疗均可以完全灭活，对于5~8cm的病灶，有92%的病灶最终取得了完全灭活，在治疗过程中仅有1例患者消融术后20h因肝肿瘤破裂出血死亡，其余患者未出现严重的并发症。在该项研究中，单发的肿瘤直径大于5cm肝癌患者的1、3和5年的生存率分别为89%、66%和34%，因此研究者认为对于大肝癌患者，经皮MWA是一种安全有效的治疗方式。
2.3冷冻消融
冷冻消融是通过使肿瘤迅速冷冻并快速复温导致肿瘤细胞崩解和肿瘤微血管破裂的一种治疗方法，同时具有提供肿瘤新抗原，可以协同免疫治疗等特点。Huang等［17］回顾性分析了86例接受TACE和冷冻消融的直径大于4cm的肝癌患者，患者1、3和5年的生存率分别为74.5%、38.0%和29.3%，在治疗的过程中有3例患者出现了严重的并发症（1例肝脓肿和2例大量腹水）。Wei等［18］对比了48例TACE联合MWA和60例TACE联合冷冻消融的大肝癌患者，使用倾向得分匹配方法进行分析后，微波和冷冻组患者中位生存期分别为20.9个月和13.5个月（P=0.1），两组患者因消融导致的并发症发生率分别为66.7%和88.3%（P=0.），微波和冷冻消融治疗对患者的预后没有统计学差异，但是微波组并发症较冷冻组发生率低。相比于MWA和RFA治疗，目前冷冻消融在大肝癌的综合治疗中应用较少，然而冷冻消融术后肿瘤诱导的免疫效应要明显优于其他热消融治疗方式，随着肿瘤免疫治疗近年来的快速发展，冷冻消融必然在大肝癌的综合治疗中发挥更重要的作用［19-20］。
3大肝癌消融治疗的进展
消融治疗对于大肝癌的疗效仍有较多的争议，如何选择合适的消融时机，减少消融术后肿瘤残留，降低术后肿瘤复发，使患者最终生存获益是目前临床和科研仍需继续探讨的难题。
3.1大肝癌消融治疗的时机选择
目前TACE与消融的联合治疗中存在两种观点，一种是TACE联合消融序贯治疗，即TACE治疗后短期内联合消融的治疗方案。国内学者*金华团队［21］报道了通过TACE术后3d内联合多针消融方式治疗43例大肝癌的回顾性研究，在研究中使用三维可视化软件合理规划多根MWA天线治疗大肝癌，16例（37.2%）患者的肿瘤通过1次治疗取得了肿瘤完全灭活，另有19例（44.2%）患者的肿瘤取得了90%以上肿瘤体积的灭活，患者肝功能仅在术后3d出现短暂改变并在1个月恢复正常，患者中位生存时间是23.0个月，中位无进展生存时间是4.2个月。大肝癌血供丰富，尽管MWA可以产生较大的消融范围，但不可避免的会受大血管热沉效应的影响，TACE可以栓塞肿瘤的供血血管，术后1~3d内进行多针消融可以显著提升消融功效；同期消融可以避免TACE术后因缺氧导致的血管内皮因子释放，减少肿瘤快速进展的可能；由于患者在同一个住院周期得到了治疗，可以降低患者治疗费用，综上TACE联合消融序贯治疗是一种安全且有效的治疗方式。另一种观点则是行TACE治疗肿瘤降期后再行消融治疗，即通过TACE使肿瘤数目减少或体积减小，再进一步行肿瘤的消融治疗。目前的研究［22］提示符合米兰标准的肝癌患者相比于超米兰标准的患者消融术后预后较好，而一部分超米兰标准的患者可以通过TACE降期至米兰标准内，并可取得和早期肝癌类似的长期疗效。Shi等［23］比较了72例通过TACE降期后达到米兰标准内接受RFA治疗的肝癌患者和例符合米兰标准内的接受RFA治疗的肝癌患者，通过倾向性匹配的方法对比两组患者1、3和5年的生存率分别为99%vs94%、80%vs84%和66%vs69%，无复发生存率分别为73%vs74%、34%vs43%和24%vs37%，两组患者间的生存率和无复发生存率无显著性差异。Shi等［24］进一步比较了66例通过TACE降期后达到米兰标准内接受MWA治疗的肝癌患者和例符合米兰标准内的接受MWA治疗的肝癌患者，两组间患者的生存率和无复发生存率同样无明显差异。上述结果说明大肝癌TACE治疗降期后进行局部消融治疗，可以达到早期肝癌患者治疗后的疗效。
3.2减少消融术后肿瘤残留
由于大肝癌形态不规则，增加了消融治疗时完全灭活的难度，因此准确的术前影像学评估和规划对于大肝癌的治疗非常重要。相比于常规的二维影像图像，三维肿瘤立体图像更加适合临床医师进行术前规划，选择合适的进针路线和制订治疗方案。特别是对于直径大于5cm的大肝癌，三维术前规划可以显著提升肿瘤的完全消融率并延长患者无疾病生存时间。国内学者梁萍团队［25］将三维可视化软件用于超声引导下大肝癌的MWA，对比使用和不使用三维可视化软件引导消融治疗大肝癌患者，结果显示使用三维可视化软件辅助消融治疗，肿瘤的完全消融率和患者的无复发生存时间都优于对照组。Schullian等［26］通过三维可视化软件对直径大于8cm的大肝癌进行立体多针RFA，34例患者共41个原发性肝癌或转移瘤病灶纳入该项研究，肿瘤的平均直径为9.0cm（8.0~18.0cm），经过1次消融治疗后共有33个（80.5%，33/41）肿瘤完全消融，在本项研究中包含的肝癌患者（16例，47.1%）1、3和5年生存率分别为87.1%、71.8%和62.8%。
3.3降低消融术后肿瘤复发率
年SHARP研究证实了多激酶抑制剂索拉非尼可以使不可切除的晚期肝癌患者生存获益，开启了肝癌靶向治疗的序章［27］。近年来，研究者发起了诸多靶向治疗晚期肝癌的临床试验，并取得了多个突破性的进展，目前临床常用的治疗晚期肝癌的靶向药物有索拉非尼、瑞格非尼和仑伐替尼等［28］。尽管靶向药物在晚期肝癌的治疗中发挥着重要的作用，但是其总体客观反应率仍较低，单药治疗疗效有限，且易发生耐药［29］，特别是对于大肝癌患者，而通过以消融治疗为主的微创介入治疗，可以显著的减轻肿瘤负荷，减少肿瘤对靶向药的耐药性，起到了协同治疗的效果。国内学者朱康顺团队［30］对比使用RFA序贯TACE联合和不联合索拉非尼治疗3.0~7.0cm的肝癌患者，两组患者间中位生存时间分别为63.0个月和36.0个月（P=0.），中位无进展生存时间分别为24.0个月和10.0个月（P=0.04），联合组患者生存时间和无进展生存时间优于不联合组，同时两组间的并发症无明显差异。朱康顺等认为索拉非尼可以抑制TACE联合RFA术后肿瘤新生血管形成，并直接抑制残留肿瘤细胞的增殖，起到显著的协同TACE联合RFA治疗疗效，降低了肿瘤术后复发。
4未来展望
4.1免疫联合消融治疗
近年来随着PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗已逐渐改变晚期肿瘤的治疗方案。然而前期的临床试验［31-32］显示对于肝癌患者，PD-1单抗等免疫检查点抑制剂的客观反应率低，患者生存获益有限。IMbrave研究［33］中使用阿特珠单抗联合贝伐单抗在不可切除的肝癌患者中取得了重大突破，与单独使用索拉非尼的患者相比，可以提升患者1年生存率（67.2%vs54.6%），无进展生存时间(6.8个月vs4.3个月)。IMbrave研究成功为肝癌的免疫治疗开创了新的道路，免疫和靶向的联合治疗必将是未来肝癌治疗的重要方式。肿瘤的免疫治疗包括肿瘤抗原的释放，抗原递呈细胞将抗原呈递给T淋巴细胞诱发免疫反应，最后特异性T淋巴细胞杀伤肿瘤。其中肿瘤抗原的释放是免疫治疗最重要的启动环节，而肝癌消融治疗可以促进肿瘤抗原的释放，激活T淋巴细胞杀伤肿瘤，发挥患者自身抗肿瘤的免疫反应。但肿瘤组织可以通过上调免疫抑制分子如PD-L1的表达实现免疫逃逸，降低肿瘤消融诱发免疫治疗的疗效［34］，消融术后联合使用免疫检查点抑制剂可以有效抑制肿瘤免疫逃逸，提升消融诱导免疫治疗的疗效。局部消融促进抗原释放联合免疫检查点抑制剂减少免疫逃逸，二者的联合使用必将进一步显著的提升肿瘤免疫治疗的疗效，让更多的患者获益，而如何将消融诱发的免疫效应与免疫治疗相结合仍有待进一步探索［35］。
4.2肝动脉灌注化疗（HAIC）联合消融治疗
HAIC是将化疗药物通过微导管经肝动脉直接注入到肿瘤供血血管中，在提高肿瘤局部化疗药物浓度的同时，显著降低了全身的*副作用。目前在肝癌中常用的HAIC方案中有以顺铂为基础的FP方案［36］，以及奥沙利铂为基础的FOLFOX化疗方案［37-38］。FOLFOX的HAIC方案是目前国内不可切除肝癌患者的重要治疗方式之一，国内学者石明等［39］开展了前瞻、随机的Ⅲ期临床试验，共纳入了例伴有门静脉癌栓的晚期肝癌患者，随机分为HAIC联合索拉非尼组和索拉非尼组，研究表明索拉非尼联合HAIC治疗较索拉非尼单药明显改善了患者的中位生存时间（13.37个月vs7.13个月）和无进展生存时间（7.03个月vs2.6个月）。目前国内外学者正进行肝动脉灌注联合靶向药物和免疫检测点抑制剂治疗不可切除晚期肝癌的临床研究，早期数据已显示出了令人振奋的疗效。既往研究［40］显示,一部分不可切除的晚期肝癌患者经HAIC治疗后可以再次获得手术切除机会，然而当综合治疗后肿瘤体积退缩，符合局部消融指征时，消融治疗是否可以取得和外科切除相似的疗效仍有待进一步的研究。
5小结
大肝癌患者一般病情较重，常常具有严重的肝硬化、肝内多发子灶或肿瘤血管侵犯等特征，仅有很少一部分患者可以耐受手术治疗，且患者预后较差。肿瘤消融技术的快速发展为大肝癌患者的治疗带来新的选择，以TACE联合局部消融的治疗方案可以显著的改善患者病情并延长生存时间。在消融治疗过程中要根据每个患者特点，选择合适的消融治疗时间，准确的进行术前规划，术后按需联合靶向药物和免疫药物。随着各项技术的不断进步，大肝癌的治疗必将走向新的时代，而消融将在大肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。
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