通信作者：戴朝六教授
卫泽源医师
卫泽源，戴朝六.肝癌转化治疗相关评估指标及价值[J].中国实用外科杂志,,41(3):-.
肝癌转化治疗相关评估指标及价值
卫泽源，戴朝六
中国实用外科杂志,,41(3):-
摘要肝癌起病隐匿、发展迅速、恶性程度高，临床上发现时多属中晚期，失去了手术治疗的机会。目前，针对中晚期肝癌的转化治疗使不可切除肝癌变成可切除，已成为肝癌治疗的重要策略与新焦点。转化治疗中涉及对病人肝脏功能评估、血清学肿瘤标记物测定、影像学检查分析、术前肝脏体积计算等，同时须根据实体瘤疗效评估标准对不同状况的病人实施个体化转化治疗策略。因此，了解转化治疗中相关指标及其参考价值是肝胆外科医生必备的知识与技能。
基金项目：辽宁省自然科学基金（No.）；沈阳市科学技术计划（No.17--9-16）
作者单位：中国医院普通外科（肝胆脾外科），辽宁沈阳
通信作者：戴朝六，E-mail:daicl
sj-hospital.org由于肝细胞癌（以下简称肝癌）转化治疗手段对肿瘤、肝脏及其他器官功能都会产生影响，转化前须对病人进行严格筛选，而在转化过程中须动态、综合评估病人治疗前后的状况、治疗反应，对转化治疗后获得手术机会的病人，须进行更加细致全面评估诸如手术时机、手术耐受力、生存获益、预后等诸多内容，以便及时制订、修正治疗策略。然而，目前并无专门针对肝癌转化治疗的评估方法与指标，只能借助临床常用肝癌外科评估指标进行优化选择，包括一般状况、肝脏储备功能评估，以及肿瘤相关的血清学与影像学评估、转化治疗效果的综合判定等［1］。本文就肝癌转化治疗相关常用评估指标及其价值做一论述。1全身状况评估指标1.1体能评估拟行转化治疗的病人，由于须接受更为复杂、多样的局部和（或）全身治疗，往往创伤大，药物或放疗的*性等对机体影响是多重的，需要有良好的体能来耐受转化治疗的全身性打击，故此类病人应该更为严格地进行体能评估。当前，国际上有多项诊疗指南均将体力状态作为手术评估的重要指标。美国东部肿瘤协作组活动状态（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOG-PS）评分简便、易行，是一个通行评估标准［2］。一般来说，ECOG-PS评分为0～1分无手术禁忌证，2分应慎重决策，ECOG-PS评分3～4分的肝切除病人，则为手术禁忌证。
1.2营养状态评估转化治疗前后，尤其是术前更应进行全面的营养风险评估。常用的是营养风险评分（nutritionalriskscreening，NRS）［3］，当合并下述任一情况时应视为存在严重营养风险：6个月内体重下降＞10％；疼痛数字评分法（numericalratingscaleNRS）评分＞5分；BMI＜18.5；血清白蛋白浓度＜30g/L。此类病人原则上均应进行营养支持治疗，首选肠内营养。当口服不能满足营养需要可行静脉营养支持治疗。术前营养支持治疗时间一般为7～10d，严重营养风险病人可能需要更长时间的营养支持。美国肿瘤学会推荐的病人主观整体评估量表（patient-generatedsubjectiveglobalassessment，PG-SGA）是在主观整体评估基础上发展而成的，是专门为肿瘤病人设计的营养状况评估方法（表1），由病人自我评估及医务人员评估两部分组成，具体内容包括体重、摄食情况、症状、活动和身体功能、疾病与营养需求的关系、代谢方面的需要、体格检查等多个方面［4］。有研究表明，PG-SGA是一种有效的肿瘤病人特异性营养状况评估工具，其准确率高、特异度强，具有较好的实用价值。PG-SGA达到C级（≥9分，重度营养不良），应在术前给予营养支持10～14d。原则上，存在严重营养风险或短时间不能改善者，或在转化治疗过程中营养状况快速恶化者，均应予以剔除或中止转化治疗。
2血清学指标与肝癌转化治疗效果直接相关的血清学指标，主要包括判断与预测肿瘤转化治疗效果的指标，最有代表性的是肿瘤标记物甲胎蛋白（AFP）、C反应蛋白（CRP）等反映治疗应答、预测预后的指标，以及反映肝脏功能（储备）状况的相关指标，如肝脏功能的生化检测与吲哚菁绿15min滞留率（ICG-R15）等。2.1反映肿瘤转化治疗效果的指标
2.1.1甲胎蛋白（AFP）AFP是原发性肝癌的特异性肿瘤标记物，监测血清甲胎蛋白浓度的变化对于肿瘤的治疗以及预后尤为重要。多因素分析表明，AFP过高（＞μg/L）是影响肝切除术后早期死亡率的独立危险因素［5］。目前在转化治疗中，肝动脉栓塞化疗（TACE）是一种常用的治疗方式，Li等［6］对例符合加州大学旧金山分校（UCSF）标准的不可切除HCC病人进行TACE降期治疗并进行数据分析比对，结果表明术后血清AFP＞μg/L是TACE失败的重要相关因素之一。Zhang等［7］进行的一项回顾性研究表明，对于AFP＞μg/L的HCC病人，AFP水平能够对其肿瘤介入治疗反应及预后作出准确的预测。作为晚期肝癌病人的一线治疗，靶向治疗在转化治疗上的价值已被证实［8］。Takeda等［9］对于例不可切除的肝癌病人进行研究，并发现血清AFP水平降低是索拉非尼疗效反应较好的独立预测因素。Sánchez等［10］的一项回顾性研究也得出了相似的结果，提示AFP值变化可能是晚期HCC病人应用索拉非尼疗效的监测指标。目前临床上开展的多项分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂的研究都将AFP的动态变化作为AFP阳性病人是否有效的重要判定指标。其他新型标记物如甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）、高尔基体蛋白73（GP73）以及近年研究较多的循环微小核糖核酸（miRNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等标记物在转化治疗评估上的价值还需要更多的研究与探索。循环肿瘤细胞（CTC）尽管不属于肿瘤标记物，但也是判定HCC病人肿瘤生物学特性与预后的重要标志［11］。
2.1.2CRP及白蛋白/CRP比值（ACR）CRP和白蛋白均被证明为肝癌预后的独立因素［12-13］，并有研究结果表明血清CRP水平升高和肝癌病人肿瘤较大相关［14］，而大肿瘤通常被认为是影响肝癌复发的因素。Wu等［15］对例HCC病人进行了系统性回顾研究，发现术前ACR是一个预测肝癌病人总生存时间（OS）和无病生存时间（DFS）的独立危险因素，ACR低值与TNM分期晚期、肿瘤直径较大和AFP浓度较高相关，这些发现对HCC病人进行转化治疗的个体化选择有一定助益。
2.1.3中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）与血小板-淋巴细胞比值（PLR）目前认为，肝癌的发生和进展与炎性反应密切相关，NLR和PLR均为炎性相关指标，已被报道与HCC预后不良相关。Zeng等［16］通过数据采集分析发现HCC术前较高的NLR水平与微血管侵犯（mVI）的风险呈正相关，而微血管侵犯被认为是肿瘤肝内转移的重要指标［17］。Rungsakulkij等［18］对有关PLR的数据进行分析也得出了相应的结果：术前肿瘤较大（≥5cm）以及血小板/淋巴细胞比值高（≥）是肝切除术后mVI的独立预测因素。Zheng等［19］的研究指出，无论是进行治愈性治疗还是姑息性治疗，治疗前NLR和PLR值均为HCC病人OS和RFS的独立危险因素。转化治疗过程中，NLR与PLR的水平与动态变化，是否对其疗效与预后判定有帮助，需要做更多的研究。
2.2反映肝脏功能状况的指标
2.2.1肝功能Child-Pugh评分是基于常规肝功能检测指标的综合，临床上最为常用，是反映肝损害的已有状态和（或）肝脏的代偿现状，决定HCC病人是否可行肝切除术，C级是公认的肝切除手术禁忌证。肝功能Child-PughB级病人经过护肝治疗，达到肝功能Child-PughA级且肝切除范围较小时也可以考虑接受手术。对拟行转化治疗的病人原则上均应该选择肝功能Child-PughA级病人，以保证病人有足够代偿的肝脏功能，可经受不同转化治疗方法对肝脏功能的打击。转化过程中如肝功状态明显恶化，则需要暂停甚至中止转化治疗，重点进行保肝治疗，直至肝功能恢复。近年来，有研究表明选择性应用肝脏生化指标的比值或分级，对HCC病情的判定价值不亚于甚至好于肝功能Child-Pugh评分［20］。
2.2.2白蛋白/球蛋白（A/G）比值反映的是肝脏近期内合成功能，已经证实为肝癌病人长期生存的独立影响因素，但有分析表明A/G比值高对短期生存的影响仅限于巴塞罗那分期（BCLC）A期的病人，而对BCLCB、C期的病人其优势基本消失［21］。因此，该指标用于评估转化治疗价值有限。
2.2.3白蛋白-胆红素（ALBI）等级近年来，白蛋白-胆红素等级（ALBI）以及血小板-白蛋白-胆红素等级（PALBI）已被报告为客观评估肝脏储备功能的有效指标，Hiraoka等［22］的研究表明白蛋白-胆红素（ALBI）分级对肝癌病人的肝功能综合评估比肝功能Child-Pugh评分更加精确，因此，被认为是肝功能Child-Pugh评分的最佳替代品，而Zhang等［23］的研究结论指出ALBI等级有一定的局限性，目前只能作为BCLC0/A期病人OS的一个显著预测因子，而不能预测BCLCB/C期病人OS。而Liu等［24］通过研究发现，相较于ALBI、终末期肝病模型（MELD）和肝功能Child-Pugh评分，PALBI分级在评估肝功能方面表现得更加优异。最近Ho等［25］对于在米兰标准之外的病人建立了基于ALBI分级的预后风险模型ALBI-HOME，该模型包括ALBI分级、腹腔积液、肿瘤总体积（totaltumorvolume，TTV）、血管侵犯或转移、血清AFP水平和一般状态等6个因素，在该模型的分期系统中展现出了良好的表现，并可帮助病情危险的病人采取更加有效的治疗，有望对转化治疗的评估有积极意义。
2.2.4ICG-R15临床工作中，常将ICG-R15作为评估肝脏储备功能最为敏感、有效的指标。ICG-R15联合Child-Pugh评分常用于评估肝脏切除体积所带来的相应手术风险［26］。Song等［27］的研究表明术前GGT＞50U/L和ICG-R15＞10%为术后复发的独立危险因素。Kubota等［28］对例肝切除病人术前数据进行了回顾性分析，结果表明术前ICG-R15值是预测手术死亡、术后肝衰竭、发生＞Clavien-Dindo（CD）Ⅲ类并发症、手术部位感染的良好指标。因此，在拟行转化治疗的病人，必须具备良好的肝脏功能，一般ICG-R15应在正常范围或略高（＜15%），转化治疗成功后，更应符合相关专家共识或指南，方可进行手术。
2.2.5乙肝病*（HBV）在肝癌转化治疗过程中，可能出现乙肝病*的再激活，使病情反复，损害肝功能，影响治疗策略的顺利实施，故应强调HBVDNA水平监测的重要性［29］。
3影像学评估近年来，随着医学影像诊断技术的不断发展，临床上HCC的影像学检查，在肿瘤的定性、定位以及分期、甚至生物学特性的判定、治疗效果的动态观察等方面的价值均远远超过血清学检查。在某些西方国家已不再将血清学作为HCC的诊断指标，更加突出了影像学的地位与价值。在HCC转化治疗方面，影像学的评估不可或缺，是疗效判定最为直接、实用、可靠的手段，对手术规划的制定、术式的选择，其价值无可替代。3.1CT、MRI、超声造影（CEUS）增强CT、增强MRI（包括普美显MRI）、CEUS均是HCC确定性诊断影像学检查方法。初期评估HCC可否切除，主要是基于增强CT和（或）增强MRI检查，主要包括：（1）肿瘤巨大，紧贴或累及肝内主要管道，手术切除存在技术难度，风险大。（2）肿瘤分期晚，合并大血管癌栓，如门静脉主干或一级分支癌栓、下腔静脉癌栓。（3）肿瘤切除后剩余肝脏体积不足，术后发生肝功能衰竭的风险极大。为达到精确评估，精准施治之目的，在转化治疗病人的选择与评估方面，笔者常采用增强CT、增强（普美显）MRI、CEUS三者联合检查，以发现更多的卫星结节或潜在的微小病灶。当然，不同的转化治疗模式，3种影像学检查方法的敏感度与准确率可能存在差异。有研究表明，增强MRI无论在肿瘤微波消融术亦或TACE介入后对肿瘤局部进展的评估方面，其准确率、特异度和敏感度均优于多层螺旋CT［30-31］，因此，对于采用消融或介入进行转化治疗的病人，应优先考虑采用增强MR对其疗效进行评估。CEUS则拥有实时成像、无辐射等特点，对接受射频消融（RFA）治疗的HCC病人疗效监测发现，其价值与增强CT相近，均具有较高的敏感度和特异度［32-33］，但与增强MRI比较，CEUS在新病灶的发现以及非靶肿瘤肝内进展的评估方面存在一定的短板［34］。
3.2正电子发射计算机断层扫描（PET）PET是一种检查组织代谢活跃的成像方式，评估肿瘤病人最常用的示踪剂为18F-氟脱氧葡萄糖（18-FDG），肿瘤组织摄取18-FDG的能力与其侵袭性高度相关［35-36］。由于肿瘤的代谢变化往往先于形态学变化，因此，18F-FDGPET常与CT或MR混合成像，可为治疗策略的制定提供准确的信息［37］。Chalaye等［38］提出在行PET-CT时应用双示踪剂（18F-氟胆碱和18F-氟脱氧葡萄糖）组合，能够识别肝癌病人常规影像学无法识别的新病变（多数为肝外转移灶），可能因此改变其BCLC分期并及时实施相应的治疗策略，所以转化治疗中合理应用PET-CT检查是有必要的。但治疗前后肿瘤组织PET相关代谢参数的变化能否预测其可否行转化手术以及效果，则有待研究［39］。
4剩余肝体积评估预测剩余肝体积（futureliverremnant，FLR）是评估未来肝脏功能和再生能力的可靠指标，FLR不足会导致术后肝衰竭发生率大大增加，因此，FLR不足是肝切除术的绝对禁忌证，每例拟施行大范围肝切除术的病人术前必须要进行残肝体积计算。行肝癌降期转化切除术的最低要求为正常肝脏FLR＞30%，伴有慢性肝病、肝硬化的病人FLR＞40%［40］。否则须采取促使残肝体积增生的措施如门静脉栓塞（PVE）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）等，使之达到手术标准。此外，目前三维可视化技术结合CT或MR影像已成为肝脏外科的必备手段，可以帮助外科医生直观地了解病灶情况、主要血管走行等，对HCC转化治疗病人个体化手术方案的制定，尤其是评估、确定肿瘤学切缘有重要价值。
5目标病灶肿瘤负荷评估随着多学科综合治疗协作组（MDT）以及转化治疗概念的普及和相关诊疗方案付诸于临床实践，能够简单准确地评估治疗效果才能让其更好地为病人实施个体化的诊疗服务。现有的实体瘤疗效评估标准包括世界卫生组织（worldhealthorganization，WHO）标准、RECIST、mRECIST、EASL、qEASL、vRECIST、irRECIST等。5.1WHO标准WHO较早建立了一套关于肿瘤治疗评价的相关体系，主要是基于肿瘤大小的变化，将所有实体瘤的疗效分为如下4种类型：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、进展性疾病（PD）、病情稳定（SD）。随着应用数量的增加，其缺点也逐渐显露：没有对最小可报告的肿瘤大小进行定义、缺乏对需要记录的病灶数量的建议，以及无法描述病灶影像学增强的特点。
5.2实体瘤的疗效评估标准（RECIST）与改良RECIST（mREIST）针对WHO标准所存在的一系列问题，诞生了RECIST标准，定义了CT或MRI检查中直径＞1cm的病变为可测量病变，并把最大，最易增殖的病灶作为靶病灶，但每个器官的靶病灶不得＞5个，通过测量所有靶病灶的最长单维直径之和进行分组，其中CR定义为所有目标的消失，PR定义为所有靶病灶的单维直径之和减少30%，PD定义为所有靶病灶的单维直径之和增加20%或出现其他新病灶，SD被定义为直径增加但不足以符合PD或直径减少不足以符合PR［41］。传统RECIST标准简单易测，对HCC病人转化治疗策略的制定与疗效判定有较大价值。但随着用药以及治疗策略的更新，肝动脉栓塞化疗（TACE）、射频消融（RFA）和靶向药物治疗被广泛认知，转化治疗后的病人在传统RECIST标准下病灶的体积往往不变甚至增大，这是由于测量的病灶范围中包含肿瘤已经液化坏死的部分，因此评估结果中假阳性的比例较高。美国肝病学会（AASLD）提出的mREIST是利用动态MRI或CT动脉期显示的增强程度和范围来显示“存活肿瘤”［42］，可更加精切地评估肿瘤实质的变化，因此，可以较为准确地反映病人在转化治疗中的疗效评价，目前被认为是临床中最常用的实体瘤疗效评估标准（图1）。
5.3EASL标准欧洲肝病学会（EASL）则将减少有效肿瘤负荷纳入疗效评估标准，并再次修订关于CR、PR、PD、SD概念，将CR定义为无强化的肿瘤区域，代表肿瘤已完全坏死；PR定义为增强区域减少＞50%，代表部分肿瘤组织坏死；PD定义为超过一个病变区域出现25%以上的增长或新病变的出现；SD为肿瘤反应介于PR与PD之间的情形［43］。有报道称EASL与mRECIST在接受局部-区域治疗的HCC病人中显示了很好的一致性，另外客观事实也证明了两种标准在总生存率方面有相似的预后价值［44］。
5.4定量EASL（qEASL）以及肿瘤体积评估标准（vRECIST）以上提及的RECIST、mRECIST和EASL标准均为一维和二维肿瘤评估方法，由于肿瘤的增大或缩小不会符合球形对称，因此，三者的可靠性必然受到一定影响［45］。而qEASL是基于三维立体测定肿瘤体积的方法对疗效进行评估，可应用于CT、MRI［46］，极大地提高了精确性。Tacher等［47］进行的一项回顾性研究表明相对于mRECIST和EASL，qEASL和vRECIST能够更为准确预测HCC病人TACE术后的生存率，识别治疗无反应者。qEASL与vRECIST可望为转化治疗效果的评估带来深刻影响。
5.5实体瘤免疫治疗评估标准（irRECIST）和免疫反应相关标准（irRC）对于免疫治疗的疗效评估，WHO标准以及传统RECIST标准暴露出一定的局限性，无法对其进行确切地评估，近年来irRECIST以及irRC标准的提出，可在一定程度上帮助对免疫治疗反应形成客观认知［48］。但由于免疫治疗导致的免疫相关不良反应（immunerelatedadverseevent，irAE）涉及的器官多，病情远较放化疗复杂，在进行转化治疗效果判定时应由MDT团队具有相关经验的肿瘤科专家主导进行，以便及时控制不良反应，及时调整治疗策略，让病人获益最大化［49］。
6结语肝癌转化治疗的评估涉及诸多方面，贯穿中晚期肝癌诊治的整个过程，由于肝癌病情的复杂性与生物学上的异质性，存在诸多不可预测的因素，且相关评估指标侧重点不同，相互之间各有利弊，更要求肝胆外科医生依托MDT模式，对病情进行全维度综合评估［50］，并不断完善和改良评估体系，探索新的特异度、敏感度高的评估指标，使肝癌转化治疗策略更为个体化与精准化，进一步提高中晚期肝癌的治疗效果。
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