周俭教授
周俭，肖永胜，李辉.初始不可切除肝癌转化治疗主要模式及评价[J].中国实用外科杂志,,41(3):-.
初始不可切除肝癌转化治疗
主要模式及评价
周俭，肖永胜，李辉
中国实用外科杂志,,41(3):-
摘要原发性肝癌是我国致死率最高的恶性肿瘤之一，手术切除是其治疗的重要手段，但大部分肝癌病人确诊时已经失去了手术切除的机会。如何将不可手术切除肿瘤转化为可切除成为肝癌临床研究的重要方向。近年来，肝癌的转化治疗发生了翻天覆地的改变，新的治疗方法和药物层出不穷。未来如何精准选择适合转化治疗的肝癌病人、合理选择转化治疗的方案和准确判断转化治疗后手术时机是肝胆外科医生所面临的重大挑战，迫切需要开展高质量的临床随机对照研究来提供更高级别的循证医学证据，以期形成具有中国特色的肝癌转化治疗的新规范。
基金项目：国家重点研发计划（No.YFC，No.YFC）
作者单位：医院肝外科复旦大学肝癌研究所，上海
通信作者：周俭，E-mail：zhou.jian
zs-hospital.sh.cn肝切除术、肝脏移植是肝癌病人获得长期生存最重要的手段。但肝癌恶性程度高，早期无明显临床症状及体征，病情进展快，大部分病人确诊时已是中晚期，可行手术治疗的病例仅为15%～30%［1］。如何将不能手术切除的肝癌转变为可切除是提高肝癌疗效的重要途径，亦是近年肝癌临床研究的热点。初始评价肝癌不可切除的原因主要包括以下3个方面：（1）肿瘤巨大，紧贴或累及肝内主要管道，手术风险大，存在技术难度。（2）肿瘤合并大血管癌栓，如门静脉主干或一级分支癌栓、合并下腔静脉癌栓，肿瘤分期晚。（3）肿瘤切除后剩余肝脏体积不足，术后发生肝功能衰竭风险极大。随着介入、放疗、分子靶向药物、免疫治疗等治疗手段不断进展，肝癌治疗的有效率得到显著提高，使得这类肝癌病人能够从初始不可切除转化为可切除，从而获得更好的预后。本文针对以提高初始不可切除肝癌切除率为目的的转化治疗的主要模式做一评述。1增加剩余肝体积近年来，随着肝脏外科技术发展，肝脏手术已无禁区。但因肿瘤巨大，多发或毗邻重要脉管须行大范围肝切除，剩余肝体积（FLR）不足导致术后肝功能衰竭已成为制约肝脏外科的瓶颈。一般而言，对于无肝硬化者，肝功能Child-PughA级，吲哚菁绿15min滞留率（ICG-R15）＜10%，FLR/标准肝体积应＞20%～30%；对于合并肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤的病人，FLR/标准肝体积应＞40%［1］。目前，促进FLR增生后再切除肿瘤的二步肝切除术是FLR不足病人实现转化切除的常用模式。1.1门静脉栓塞门静脉栓塞（PVE）目前仍是众多肝脏中心首选促进FLR增生的标准治疗方法。PVE二步肝切除法有较好的安全性和有效性，成功率60%～80%，并发症发生率10%～20%。PVE不足之处在于等待增生时间相对较长（通常需4~6周，在此期间肿瘤有进展可能）以及部分病人无法获得充足的FLR增生体积。约20%以上病人因肿瘤进展或FLR增生体积不足而失去手术机会［2］。此类病人可联合肝动脉栓塞化疗（transarterialchemoembolization，TACE）或肝静脉栓塞（hepaticveinembolization，HVE）等治疗进一步诱导FLR增生和控制肿瘤进展。联合TACE通过阻断病人肝动脉血流在控制肿瘤进展的同时进一步促进FLR增生。Tustumi等［3］总结1例二期手术病人的资料发现，PVE联合TACE较单纯PVE显著提高二期手术切除率（90%vs.75%）。肝静脉系统栓堵术（livervenousdeprivation，LVD）是近年来两步法肝切除最新开展的手术方式，以同时联合应用PVE与HVE的方式来达到使FLR快速增生的目的［4-5］。刘畅等［6］报告1例中央型肝癌施行LVD术，术后第1、2、3周复查FLR/标准肝体积分别为29.5%、38.3%和44.4%，术后第25天顺利施行标准右半肝切除术。这是LVD首次在乙肝肝硬化背景的原发性肝癌病人中的应用和探索，初步显示其高效诱导FLR增生的优点。
1.2联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）是年由德国Schlitt创立的一种手术方式，是肝脏外科的新技术，能在短时间内（7~11d）有效促进FLR大幅度增生（50%～80%），且第二步完成肝切除术的比例明显提高（80%～%）［7］。年笔者团队施行了亚洲首例ALPPS［8］，后续报道了45例原发性肝癌病人（合并肝硬化者占28.9%）计划实施ALPPS，其中41例病人在中位间隔时间为12d时成功完成了第二期手术，第一期手术使FLR增加了56.8%，1、3年总生存率分别为64.2%和60.2%，明显优于单纯TACE组（50.0%和7.1%），但与首次行大范围肝切除术肝癌病人的生存率比较差异无统计学意义［9］。Peng等［10］利用倾向性评分证实ALPPS术后病人的总生存时间（27.4个月）远高于TACE组（13.5个月），与一期能切除的肝癌病人相似（31.8个月）。Chan等［11］比较了ALPPS（46例）与PVE（例）治疗乙肝相关肝细胞癌，全组病例中56.5%的病人合并肝硬化，结果表明完成二期肝切除手术的比例ALPPS组为97.8%，而PVE组为67.7%，两组之间差异有统计学意义，但并发症发生率（20.7%vs.30.4%）、死亡率（6.5%vs.5.8%）以及5年生存率（46.8%vs.64.1%）差异均无统计学意义。对于合并慢性肝病的病人，完全分隔肝实质较部分分隔肝实质能更加快的促进FLR增生［12］。对于ALPPS一期术后FLR增生不足的病人，肝动脉栓塞是具有补救意义的选择［13］。近年来已出现多种ALPPS改进术式，主要是改进了一期手术中肝断面离断操作的方式，如部分离断或使用射频消融、微波、绕肝止血带等方式离断，还有腹腔镜下ALPPS、PVE联合肝脏分隔的杂交ALPPS、遵循no-touch原则的前入路ALPPS、单个肝段ALPPS等。通过这些微创化改进方法的使用，并发症发生率和围手术期死亡率相比于经典ALPPS术式有了明显下降，最新的系统综述表明，ALPPS与其他促进FLR增生的方法相比，90d死亡率已无明显差别［14］。根据来自中国香港［12］、中国上海复旦［9］以及罗马［15］的经验，ALPPS能够明显增加经过严格筛选的初始FLR不足肝细胞癌病人手术切除率［16-17］。
2降期治疗年汤钊猷等［18］首次在国内报道—年共例经剖腹探查手术证实的不可切除肝癌病人，通过肝动脉结扎、肝动脉插管化疗、液氮冷冻治疗、肝动脉灌注碘-抗人肝癌铁蛋白抗体、外放射治疗等手段，成功使33例病人接受手术切除，术后1、3、5年生存率分别为85.6%、73.7%和63.3%。年Majno等［19］提出“降期”概念，其所在的中心术前TACE治疗可以使62%的肝癌达到“降期”或完全坏死。Lau等［20］总结年前7项研究结果后报告，不同降期手段可以使8%～18%的病人获得降期后切除，其5年生存率为25%～57%。降期治疗为中晚期肝癌病人带来了治愈的希望。降期治疗是CNLC分期Ⅱ、Ⅲa甚至Ⅲb期肝癌病人实现转化切除的重要模式。2.1TACETACE通过肝动脉注射化疗药物和栓塞剂至肿瘤营养血管导致肿瘤缺血性坏死，是肝癌非手术治疗的最常用方法之一。年Yu等［21］即报道肝癌经TACE缩小后再切除。年Fan等［22］报道使用5-FU、顺铂、丝裂霉素并通过碘油乳剂注射的方式对65例不可切除肝癌病人进行TACE转化治疗，肿瘤中位大小由9.9cm降至3.7cm，接受肝切除术后的5年生存率为56%。Zhang等［23］研究例不可切除肝癌病人接受TACE治疗，共82例（9.87%）转化治疗成功，其中43例接受肝切除术，治疗后手术组的生存率显著高于未手术组。手术组中位生存期为49个月，2、4、5年生存率为93%、47%、26%，不愿意接受手术组中位生存期为31个月，2、4、5年生存率为74%、18%、10%。如何选择TACE适应证、术前TACE的次数等问题仍需更多循证医学证据进行明确。
2.2经肝动脉放疗栓塞经肝动脉放疗栓塞（TARE）技术通过结合栓塞物及放射性物质，经导管栓塞到相应病灶，在减少全身照射及减少对健康肝脏影响方面具有很大潜力。90钇微球是放射性栓塞中最常用的放射性元素。相比于TACE，TARE或许是降期治疗的更优策略。Lewandowski等［24］分别对两组数量相等的中晚期肝癌病人行TACE和TARE（各43例），TARE组肿瘤应答率（61%vs.37%）、降期成功率（58%vs.31%）、总生存时间（35.7月vs.18.7月）均显著优于TACE组。Gabr等［25］对31例肝癌病人术前行TARE，在长约2.9个月手术间隔时间内，健侧肝脏增生率达到23.3%，肿瘤的疾病控制率达%，31例病人全部完成肝切除术。由此可见，TARE在实现肿瘤降期的同时，还可导致肿瘤侧肝萎缩从而促进健侧肝脏增生，是TARE作为转化治疗手段的重要优势［26］。
2.3肝动脉灌注化疗肝动脉灌注化疗（HAIC）最早由日本学者提出，已在日本、韩国等多个亚洲国家开展30余年，近期越来越受到国内学者的