徐磊医师
徐磊，张万广.肝癌系统治疗中肿瘤超进展研究现状[J].中国实用外科杂志,,41(3):-.
肝癌系统治疗中肿瘤超进展
研究现状
徐磊，张万广
中国实用外科杂志,,41(3):-
摘要随着肝癌系统治疗的快速发展，靶向治疗、免疫治疗等系统治疗已广泛应用于不可切除肝癌或交界可切除肝癌的转化治疗。肿瘤的超进展是一种肿瘤加速生长的现象，在接受系统治疗的肝癌等实体瘤病人中均有发生，主要与免疫治疗相关。目前，临床上对肝癌中肿瘤超进展的认识不足，缺乏相关的临床研究，尚无法正确评估肿瘤超进展是否发生及严重程度。
基金项目：国家自然科学基金（No.）；国家传染病防治重大项目（No.ZX--）
作者单位：华中科技大学同医院肝脏外科中心，湖北武汉
通信作者：张万广，E-mail：wgzhang
tjh.tjmu.edu.cn肝癌的治疗是以根治性切除为先，辅以经导管血管栓塞术、消融或微波固化、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等多学科综合治疗［1］。接受根治性治疗的病人5年生存率可达60%以上［2］。然而肝细胞癌起病隐匿，很多病人首诊时无法行根治性治疗，或接受根治性治疗后复发，系统治疗是延长病人生存期的重要手段［3］。自年索拉非尼问世以来，肝癌的系统治疗快速发展，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）的临床应用更为肝癌病人的治疗提供了更多的选择方法。仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体已成为晚期肝细胞癌的一线疗法，客观应答率将近40%［4］。肿瘤超进展（hyperprogressivedisease，HPD）是一种肿瘤加速生长的现象，多见于使用免疫抑制剂的晚期肿瘤病人，发生HPD的病人多生存质量下降，预后极差［5］。HPD可以出现在多种实体瘤中，与免疫治疗关系密切，发病率波动在1%～30%［6］。两项PD-1抑制剂在晚期肝细胞癌病人中的Ⅲ期临床试验对比索拉非尼仅展示出非劣性，未达到满意的研究终点，这可能与免疫治疗引起的HPD相关（NCT，NCT）。
随着肝癌病人广泛使用免疫治疗，提高临床医生对HPD的认识，早期识别和治疗HPD是改善病人预后的重中之重。本文就肝癌免疫治疗中HPD的定义、机制和临床现状进行综述，以期对临床应用有借鉴意义。
1肝癌HPD的诊断HPD目前尚无统一诊断标准［7］，但共识是开始治疗后肿瘤加速生长。Champiat等［8］定义HPD是以RECIST标准评价治疗效果，免疫治疗后肿瘤生长速率（tumorgrowthrate，TGR）是治疗之前的至少2倍，依据此定义，HPD在实体瘤中发生率为9%。Ferrara等［9］提出HPD为治疗开始后第一次CT扫描即确定为进展，治疗开始前后TGR的差值（△TGR）增加＞50%，且之后每月TGR增加＞50%。Singavi等［10］在年欧洲医学肿瘤学会上发表摘要，定义HPD为免疫治疗开始后首次影像学评价判定为肿瘤进展，TGR为治疗前的至少2倍，肿瘤大小增加＞50%。Kato等［11］判定HPD的标准为：（1）治疗失败时间（Time-to-TreatmentFailure，TTF）＜2个月。（2）肿瘤负荷较免疫治疗前增加＞50%。（3）肿瘤进展速度较免疫治疗前增加＞2倍。LoRusso等［12］总结了既往研究对HPD的定义，提出了结合病人影像学和临床情况的判定标准：（1）TTF＜2个月。（2）依据RECIST标准靶病灶长径总和增加＞50%。（3）免疫治疗后在已干预的器官中出现至少2个新病灶。（4）第一次影像学评估时肿瘤侵及新器官。（5）治疗的前2个月ECOG状态下降＞2分。满足其中3个影像学或临床条件即可判断为HPD。这一评判标准考虑了病人一般状况和肿瘤生长情况，是比较理想的判断方法。Kim等［13］基于例接受纳武单克隆抗体的肝细胞癌病人进行疗效评价和统计学分析后提出HPD标准：肿瘤生长动力学比率（theratiooftumorgrowthkinetics，TGKR）和TGR较治疗前增加至少4倍，或△TGR增加＞40%。这一诊断标准减少了假HPD的诊断，更适用于肝细胞癌病人，不过仍需前瞻性研究验证。不同文献中关于HPD的一些信息见表1。尽管临界值不同，但毫无疑问，肝细胞癌中HPD的诊断基于肿瘤生长动力（tumorgrowthdynamics）［14］。临床上判断肿瘤生长动力主要依据TGKR和TGR。TGR通过两次影像学测量评估肿瘤体积随时间增加的情况［9］，同时考虑了肿瘤体积的增加和时间两个变量，是评价肿瘤生长动力的有力指标。肿瘤大小定义为根据实体瘤反应评估标准（RECISTversion1.1）所有靶病灶直径的和，Ferté等［15］论述了具体的计算方法。TGKR是率的比较。同样基于RECIST标准评估肿瘤影像，基线肿瘤的TGK与治疗后肿瘤TGK的比值即为TGKR［16］。一些研究中TGKR增加＞2倍也可诊断为HPD［17］。
HPD须与肿瘤快速进展（fastprogression，FP）和肿瘤假进展（tumorpseudoprogression）相鉴别。肿瘤的快速进展是指在治疗开始后6~12周即出现进展，并在3个月内发生早期死亡［18］。肿瘤的假进展不是真正的进展，而是由于免疫细胞在肿瘤周围浸润、水肿、坏死引起的影像学进展［19］。接受靶向或免疫治疗的晚期肝癌病人均可发生肿瘤的假进展，免疫治疗中更多见。超进展和假进展的病人对免疫治疗等系统治疗的反应程度差异显著，临床诊疗措施和可能的预后也完全不同，因此两者要审慎鉴别。
2肝癌HPD的发生机制免疫检查点封锁后发生HPD的确切机制尚在研究过程中，已有研究探索了HPD的潜在发生机制，包括ICI对肿瘤微环境、肿瘤免疫情况和其他细胞通路的影响。2.1对免疫治疗等系统治疗的耐药靶向治疗、免疫治疗、化学治疗、放射治疗在肝细胞癌中都会出现耐药，主要涉及内源性耐药和外源性耐药两方面。内源性耐药与肿瘤抗原表达程度低或缺失，抗原传递过程受阻，组成性PD-L1的表达等有关［20］。外源性耐药的关键在肿瘤微环境。调节性T细胞（tregulatorycells，Tregs）是维持自身免疫耐受的重要环节。在小鼠中发现肿瘤微环境中Tregs数量减少有利于抗肿瘤药物发挥效果［21］，而免疫检查点阻断可能导致肿瘤特异性Tregs活化和增殖［22］。体外实验证明PD-1/PD-L1通路对限制Tregs的免疫抑制作用十分重要［23］。作为肝细胞癌中使用最多的免疫疗法，PD-1抑制剂的治疗效果可能因Tregs的聚集和免疫抑制差强人意。
2.2MDM2扩增Kato等［11］在接受PD-1抑制剂的晚期肿瘤病人中发现了MDM2/MDM4扩增和EGFR突变。p53是重要的抑癌基因，MDM2与p53的失活相关，这可能是其引起HPD的潜在机制［24］。MDM2基因编码产物是一种泛素蛋白连接酶，主要通过3个途径与p53发生作用［25］：（1）使p53泛素化，促进p53蛋白酶体降解。（2）MDM2阻断p53蛋白与靶向DNA的结合，使p53失效。（3）MDM2将p53转运出胞外，使p53无法接近其靶向DNA。MDM2扩增进一步抑制了p53的正常功能，促进了肿瘤细胞增殖。MDM2抑制剂有望和ICI共同应用于临床治疗。
2.3肿瘤细胞中PD-1的表达PD-1是存在于T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和单核细胞上的跨膜蛋白受体，PD-1/PD-L1通路调节免疫相关细胞活性，在抑制免疫应答和促进自我耐受方面有重大作用［26］。已有研究证实黑色素瘤、非小细胞肺癌细胞可表达PD-1，肿瘤内源性PD-1促进肿瘤发生，PD-1抑制剂在这种情况下增强了肿瘤细胞的活力和致瘤性［27-28］。这也是PD-1抑制剂引起HPD的潜在机制，但在肝癌中须进一步证实。
2.4炎症刺激免疫检查点封锁后，机体免疫功能增强，可能诱发局部炎症，事实证明炎症是某些肿瘤的危险因素。癌症相关炎症（cancer-relatedinflammation，CRI）的主要特征包括：白细胞浸润、肿瘤相关巨噬细胞富集、炎症因子聚集、以及组织重构和血管生成，从而促进肿瘤进展并扩散到身体远处［29］。炎症导致肿瘤进展的另一种机制是肿瘤细胞遗传不稳定。Colotta等［30］发现炎性细胞和介质可破坏肿瘤细胞基因组稳定性，直接诱导DNA损伤或影响DNA修复系统，增强肿瘤细胞增殖、入侵、免疫逃逸能力。
2.5其他致癌途径的活化临床前研究发现，PD-1除了下调免疫系统反应，维持自身耐受外，PD-1还可以增强肿瘤抑制因子PTEN的水平，减弱癌前细胞中AKT和PKC激酶的信号传导，在一定程度上抑制了肿瘤进展［31］。因此，PD-1抑制剂在重新激活T细胞对抗肿瘤的同时，可能激活PI3K/AKT、WNT/β-catenin通路［32］。Boussiotis等［33］发现PD-1/PD-L1轴可抑制PLC-γ1和RAS激活，进而抑制Mek/ErkMAP通路，PD-1阻断后在一定程度上增强了该通路活性，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。
3HPD的危险因素尽管ICI取得了令人振奋的抗肿瘤效果，在肝癌病人的总体客观反应率达60%（95CI54%～67%）［34］，但仍有大量病人对免疫治疗反应差，少量病人在接受免疫治疗后出现HPD，预后极差。因此，通过临床研究探索HPD的危险因素对指导免疫治疗的临床应用十分重要。3.1高龄Champiat等［8］在非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）中发现HPD与病人年龄相关，年龄65岁及以上的病人中HPD的发生率（7/36，19%）明显高于年龄64岁及以下病人（5/95，5%）（P=0.），HPD与基线肿瘤负荷关系不大（P=0.64）。两项三期临床试验也支持高龄是HPD的危险因素。Borghaei等［35］在接受纳武单克隆抗体的NSCLC病人中发现，年龄＜75岁是预后的保护因素（HR=0.63，95%CI0.45～0.89），研究人员在黑色素瘤的临床试验中也观察到相似的结果，年龄＜75岁是病人总体生存的保护因素（HR=0.64，95%CI0.45～0.91）［36］。衰老影响机体免疫系统的多个环节，其对免疫功能的影响远远超出了功能下降或相关细胞数量的减少［37］。动物实验发现在黑色素瘤中年轻宿主对免疫治疗的反应优于老年宿主，两者的耐受性没有表现出明显区别［38］。有研究者提出了年龄相关性免疫功能不全（agerelatedimmunedysfunction，ARID）的概念，但HPD与高龄之间的确切关系和作用机制仍不清楚。尚无研究探索肝癌病人高龄与接受免疫治疗后HPD的关系，需进一步证实高龄是否是肝癌病人HPD的危险因素以及确切的年龄阈值。
3.2免疫治疗前放射治疗放射治疗对肿瘤微环境的改变可能增加了发生HPD的风险。动物实验发现低剂量放射治疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达水平，但分阶段放射治疗联合PD-1抑制剂能够有效激活CD8+T淋巴细胞，抑制肿瘤进展并改善肿瘤预后［39-40］。临床中相当一部分病人在免疫治疗前接受了放射治疗，升高的PD-L1表达水平在一定程度上抵消了PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。在NSCLC、头颈部恶性肿瘤中均观察到早期接受放射治疗后再进行免疫治疗出现HPD的病例，放射野的局部复发对HPD的预测能力更强［17，41］。早期放射治疗对肝癌病人HPD的影响有待进一步探寻。
3.3EGFR突变研究人员在包括肝癌等多个恶性肿瘤中观察到EGFR突变，是有效的治疗靶点。Gainor等［42］在NSCLC中发现虽然EGFR突变组（1/28，3.6%）和EGFR阴性组（7/30，23.3%）病人的客观反应率无明显差别（P=0.），但EGFR阴性组病人的无进展生存期明显长于EGFR突变组（HR=0.，P=0.），EGFR突变与不良预后相关。Meta分析进一步提示在亚组分析中，EGFR阴性组免疫治疗较化疗明显改善了NSCLC病人预后（HR=0.66，95%CI0.58～0.76），而EGFR突变组免疫治疗与化疗相比治疗效果差异无统计学意义（HR=1.05，95%CI0.70～1.55）［43］，EGFR突变是预后的危险因素。尽管目前尚未有临床研究证实EGFR突变与接受免疫治疗的肝癌病人中HPD的关系，但其依然是HPD的潜在危险因素。
3.4中性粒细胞淋巴细胞比值Margetts等［44］研究了实验室检查指标与肝细胞癌中HPD发生的关系，对白蛋白、乳酸脱氢酶、转移部位个数、中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）4项指标进行分析，发现基线NLR＞4.与免疫治疗后HPD的发生相关（P＜0.01），回归分析显示，基线NLR＞4.能独立预测HPD的发生，且是免疫治疗后病人总生存期和无进展生存期的独立危险因素。中性粒细胞在肝细胞癌病人预后中扮演着特别的作用，既往研究表明，中性粒细胞计数的增加与肝细胞癌TNM分期、肝功能Child-Pugh分期进展相关（P＜0.01），NLR≥3.15可独立预测肝细胞癌病人的不良预后。NLR升高是肝癌病人接受免疫治疗后发生HPD的危险因素。
ICI的使用在肝癌的系统治疗中越来越广泛，大大改善了晚期肝癌病人的预后，但临床医生对免疫治疗仍须保持清醒的认识，免疫治疗相关不良事件的发生在临床应用中十分常见。HPD的发生率虽不高，但发生超进展的病人预后极差，临床医生应将中HPD作为严重的免疫治疗不良时间，准确评价免疫治疗疗效，开展肝癌免疫治疗中超进展的临床研究，明确适用于肝癌中的诊断标准和危险因素，对降低超进展的发生率、改善肝癌病人预后十分必要。
参考文献
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［1］中华人民共和国国家卫生健康委员会医*医管局.原发性肝癌诊疗规范（年版）［J］.中国实用外科杂志，，40（2）：-.
［2］EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.Electronicaddresseee，EuropeanAssociationfortheStudyoftheL.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma［J］.JHepatol，，69(1):-.
［3］毛廷辉，吴刚.复发性肝癌靶向治疗及免疫治疗［J］.中国实用外科杂志，，39（10）：-.
［4］MakkerV，RascoD，VogelzangNJ，etal.Lenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedendometrialcancer:aninterimanalysisofamulticentre,open-label,single-arm,phase2trial［J］.LancetOncol，，20（5）：-.
［5］KimCG，KimC，YoonSE，等.晚期肝细胞癌患者PD-1阻断期间的疾病超进展［J］.临床肝胆病杂志，，36（11）：.
［6］KimJY，LeeKH，KangJ，etal.HyperprogressivediseaseduringAnti-PD-1(PDCD1)/PD-L1(CD)therapy:Asystematicreviewandmeta-analysis［J］.Cancers(Basel)，，11（11）：.
［7］张有志，陈小东.肺癌免疫治疗超进展［J］.中华结核和呼吸杂志，，43(10):-.
［8］ChampiatS，DercleL，AmmariS，etal.Hyperprogressivediseaseisanewpatternofprogressionincancerpatientstreatedbyanti-PD-1/PD-L1［J］.ClinCancerRes，，23（8）：-.
［9］FerraraR，MezquitaL，TexierM，etal.Hyperprogressivediseaseinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancertreatedwithPD-1/PD-L1inhibitorsorwithsingle-agentchemotherapy［J］.JAMAOncol，，4(11):-.
［10］SingaviAK，MenonS，KilariD，etal.PDPredictivebiomarkersforhyper-progression(HP)inresponsetoimmunecheckpointinhibitors(ICI)-analysisofsomaticalterations(SAs)［J］.AnnOncol，，28（suppl5）：.
［11］KatoS，GoodmanA，WalavalkarV，etal.Hyperprogressorsafterimmunotherapy:Analysisofgenomicalterationsassociatedwithacceleratedgrowthrate［J］.ClinCancerRes，，23（15）：-.
［12］LoRussoG，MoroM，SommarivaM，etal.Antibody-Fc/FcRinteractiononmacrophagesasamechanismforhyperprogressivediseaseinnon-smallcelllungcancersubsequenttoPD-1/PD-L1blockade［J］.ClinCancerRes，，25（3）：-.
［13］KimCG，KimC，YoonSE，etal.HyperprogressivediseaseduringPD-1blockadeinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma［J］.JHepatol，，74（2）：-.
［14］ChanSL.Hyperprogressioninhepatocellularcarcinoma:Illusionorreality?［J］.JHepatol，，74：.
［15］FertéC，FernandezM，HollebecqueA，etal.TumorgrowthrateisanearlyindicatorofantitumordrugactivityinphaseIclinicaltrials［J］.ClinCancerRes，，20（1）：-.
［16］LeTourneauC，ServoisV，DiérasV，etal.Tumourgrowthkineticsassessment:addedvaluetoRECISTincancerpatientstreatedwithmolecularlytargetedagents［J］.BrJCancer，，（5）：-.
［17］Saada-BouzidE，DefaucheuxC，KarabajakianA，etal.Hyperprogressionduringanti-PD-1/PD-L1therapyinpatientswithrecurrentand/ormetastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma［J］.AnnOncol，，28(7):-.
［18］AmericanAssociationforCancerResearch.Understandinghyperprogressionincancer［J］.CancerDiscov，，9(7):.
［19］ChiouVL，BurottoM.Pseudoprogressionandimmune-relatedresponseinsolidtumors［J］.JClinOncol，，33（31）：.
［20］张兰兰，李向敏，樊再雯.免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展［J］.肿瘤防治研究，，47(8):-.
［21］ViehlCT，MooreTT，LiyanageUK，etal.DepletionofCD4+CD25+regulatoryTcellspromotesatumor-specificimmuneresponseinpancreascancer-bearingmice［J］.AnnSurgOncol，，13（9）：2-8.
［22］LowtherDE，GoodsBA，LuccaLE，etal.PD-1marksdysfunctionalregulatoryTcellsinmalignantgliomas［J］.JCIInsight，，1（5）：e.
［23］KarimR，JordanovaES，PiersmaSJ，etal.Tumor-expressedB7-H1andB7-DCinrelationtoPD-1+T-cellinfiltrationandsurvivalofpatientswithcervicalcarcinoma［J］.ClinCancerRes，，15（20）：-.
［24］WadeM，LiYC，WahlGM.MDM2,MDMXandp53inoncogenesisandcancertherapy［J］.NatRevCancer，，13（2）：83-96.
［25］WangS，ZhaoY，AguilarA，etal.TargetingtheMDM2-p53protein-proteininteractionfornewcancertherapy:progressandchallenges［J］.ColdSpringHarbPerspectMed，，7（5）：a.
［26］HanY，LiuD，LiL.PD-1/PD-L1pathway:currentresearchesincancer［J］.AmJCancerRes，，10（3）：-.
［27］DuS，McCallN，ParkK，etal.Blockadeoftumor-expressedPD-1promoteslungcancergrowth［J］.Oncoimmunology，，7（4）：e.
［28］KleffelS，PoschC，BarthelSR，etal.Melanomacell-intrinsicPD-1receptorfunctionspromotetumorgrowth［J］.Cell，，（6）：-6.
［29］MantovaniA，AllavenaP，SicaA，etal.Cancer-relatedinflammation［J］.Nature，，():-.
［30］ColottaF，AllavenaP，SicaA，etal.Cancer-relatedinflammation,theseventhhallmarkofcancer:linkstogeneticinstability［J］.Carcinogenesis，，30（7）：-.
［31］WartewigT，KurgyisZ，KepplerS，etal.PD-1isahaploinsufficientsuppressorofTcelllymphomagenesis［J］.Nature，，（）：-.
［32］LudinA，ZonLI.Cancerimmunotherapy:ThedarksideofPD-1receptorinhibition［J］.Nature，，（）：41-42.
［33］BoussiotisVA，ChatterjeeP，LiL.BiochemicalsignalingofPD-1onTcellsanditsfunctionalimplications［J］.CancerJ，，20（4）：-.
［34］RaoQ，LiM，XuW，etal.ClinicalbenefitsofPD-1/PD-L1inhibitorsinadvancedhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis［J］.HepatolInt，，14（5）：-.
［35］BorghaeiH，Paz-AresL，HornL，etal.Nivolumabversusdocetaxelinadvancednonsquamousnon-small-celllungcancer［J］.NEnglJMed，，(17):7-.
［36］MotzerRJ，EscudierB，McDermottDF，etal.Nivolumabversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma［J］.NEnglJMed，，（19）：-.
［37］HurezV，Padróná，SvatekRS，etal.Considerationsforsuccessfulcancerimmunotherapyinagedhosts［J］.ExpGerontol，，：27-36.
［38］álvaroPadrón，VincentHurez，HarshitaBGupta，etal.Ageeffectsofdistinctimmunecheckpointblockadetreatmentsinamousemelanomamodel［J］.ExpGerontol，，：-.
［39］DovediSJ，AdlardAL，Lipowska-BhallaG，etal.Acquiredresistancetofractionatedradiotherapycanbeover