作者：张泽,卢实春
文章来源：中华肝胆外科杂志,,27(03)
摘要
晚期不可切除肝癌免疫联合治疗方案的临床试验近期相继获得成功(Imbrave、Keynote)，显著提高了晚期不可切除肝癌的客观反应率与中位生存期，为后续肝癌外科治疗的介入提供了巨大的潜力与现实性。最近，免疫联合治疗的热点问题有：联合治疗方案该如何选择、围手术期应如何使用以及肿瘤免疫微环境、免疫治疗有效的生物标志物等方面。本文拟就上述相关问题做一综述。
原发性肝癌的发病率在世界上排名第六位，肿瘤相关致死率排名第四位，而肝细胞肝癌(HCC)占原发性肝癌的绝大部分(75%～85%)，所以本文肝癌特指HCC。HCC的危险因素包括病*感染(乙型肝炎病*和丙型肝炎病*)、饮酒、非酒精性脂肪性肝病、食用含*曲霉素B1的食物、吸烟、2型糖尿病和血色病等。在中国，HCC的主要危险因素是乙型肝炎病*感染和*曲霉素B1暴露，发病率为17.35/10万，在所有癌种中排名第5，死亡率为15.09/10万，在所有癌种中排名第2。HCC早期(巴塞罗那分期-0、A、B)可以通过手术切除、肝脏移植、介入或消融等方式达到临床治愈，但大部分患者在就诊时已是晚期，传统治疗方案疗效差，往往预后恶劣，生存时间短。免疫联合治疗是未来十年提高肝癌患者整体5年生存率的主攻方向，也是探索晚期肝癌综合治疗时代肝外科价值的试金石。一、免疫联合治疗
无论是靶向药物或免疫检查点抑制剂的单独使用，其客观反应率(ORR，根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版)均在15%～20%，尚不足以达到产生有意义的外科转化率；而多种免疫联合方案的ORR可达40%以上，据非小细胞肺癌与结肠癌肝转移的转化经验，晚期肝癌的外科转化有了现实性。免疫联合方案有多种组合，如免疫＋靶向治疗、免疫＋免疫治疗、免疫＋化疗、免疫＋放射治疗、免疫＋局部治疗等，组合方案的研究势必成为热点，高效低*是方案选择的主要考量。
1．免疫检查点抑制剂(ICI)联合抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体：
基础研究表明，肿瘤细胞代谢强烈，缺氧的肿瘤细胞可以产生大量的VEGF，促进肿瘤血管新生，进而导致血管结构异常化；大量的VEGF可以促进调节性T细胞(Tregs)的增殖活化和抑制性细胞因子的释放，增强肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)的活化；在肿瘤免疫的最初阶段，VEGF可通过抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递过程，减少CD8＋T细胞的激活和增殖。最终，过量的VEGF通过以上机制促进肿瘤免疫抑制微环境形成。另一方面，抗VEGF抗体使肿瘤血管正常化的同时，还可促进免疫刺激微环境的形成，此时联合应用ICI，或许可实现"1＋12"的效果。基于以上理论基础，VEGF抗体联合ICI用于治疗进展期肝癌成为可能。
年5月，IMbrave的详细数据发表于《新英格兰医学杂志》。该研究探索了阿替利珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab，抗VEGF抗体)作为一线药物用于进展期肝癌患者的安全性和有效性，结果显示：与索拉非尼组相比，联合方案组使患者的死亡风险降低了42%(HR＝0.58，95%CI：0.42～0.79，P＝0.)，6个月总生存率为84.8%(索拉非尼组为72.2%)，12个月总生存率为67.2%(索拉非尼组为54.6%)；中位无进展生存期(mPFS)为6.8个月(索拉非尼组为4.3个月)；ORR为27.3%(根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版)；3或4级治疗相关不良反应(TRAEs)为56.5%(索拉非尼组为55.1%)；15.2%的患者发生了3级或4级高血压，但其他高级别*性作用罕见。
最近，IMbrave更新的结果显示：索拉非尼组的中位总生存期(mOS)为13.4个月，联合治疗组的mOS为19.2个月(HR＝0.66，95%CI：0.52～0.85，P＝0.)，18个月总生存率为52%(索拉非尼组为40%)，更新的ORR为29.8%(根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版)，更多患者达到完全缓解(7.7%)，安全性与最初的分析一致。
IMbrave试验表明：在既往未接受过系统治疗的进展期肝癌患者中，阿替利珠-贝伐珠单抗组的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均显著优于索拉非尼组，而且TRAEs在可控范围内。对进展期肝癌患者来说，这是自年以来首个优于索拉非尼的治疗方案。目前，该联合方案已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准。
阿替利珠联合贝伐珠单抗不仅显著延长了患者的OS，而且ORR比单用ICI或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)高，所以此联合方案用于外科转化的价值让人期待。
2．免疫检查点抑制剂联合多靶点TKI：
派姆单抗联合仑伐替尼用于进展期肝癌患者是一项单臂Ⅰb期临床试验(KEYNOTE-)，该研究最新数据显示：ORR(根据改良的实体肿瘤疗效评价标准)高达46%；mPFS为9.3个月(95%CI：5.6～9.7)；mOS为22个月(95%CI：20.4～不能评估)。该试验的其他结果详见表1。由于该研究缺乏对照，所以有效性尚有待三期临床试验证实。目前，该联合方案对比安慰剂作为一线药物的三期临床试验正在进行中(NCT，LEAP-)。
阿替利珠单抗联合卡博替尼对比索拉非尼作为一线药物治疗进展期肝癌患者的三期临床试验(NCT，COSMIC-)正在进行中，OS和PFS为共同主要终点，ORR为次要终点。
国产药物卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗进展期肝癌的一期临床试验已完成，该研究共纳入16例进展期肝癌患者，ORR为50%。该联合方案对比索拉非尼作为一线治疗进展期肝癌患者的临床试验正在进行中(NCT)。
上述联合方案实质上都是ICI联合抗血管生成，ORR为27.3%～50%，对外科转化的价值值得