人生就像一场电影，年3月28日资深演员吴孟达因肝癌去世，引发了媒体的热论，诸多明星如傅彪、赵英俊、臧天朔和相声大家师胜杰也是因肝癌去世，他们在有限的生命为百姓留下了经典之作。
然而，这只是冰山的一角，我国是肝癌大国，每年被肝癌夺去生命的人数超过30万。"健康中国"规划纲要提出了提升肿瘤生存率的要求和策略，医生和科学家也在持续努力，创造新方法和新药物。20年来，手术和介入治疗的进步、靶向和免疫治疗的出现，为更多的肝癌患者带来了生的希望和治愈的可能。
肝癌何以“谈之色变”全球范围内，肝癌的新发病例在所有癌症中居第6位，死亡病例居第2位。原发性肝癌治疗棘手且预后恶劣，由于起病隐匿，80%左右的中国肝癌患者在诊断时已经处于中、晚期，仅20%的患者能够接受手术，且手术和局部治疗后容易复发转移。肝癌的5年总生存率仅12.1%，而晚期肝癌的自然生存期仅3-4个月，由于如此差的疗效，肝癌多年来被称作“癌中之王”。
为肝癌治疗增加信心随着早诊早治观念的普及，早期发现的肝癌也在增多，肝切除、射频消融和介入治疗明显提高了这类人群的治疗效果。但我国肝癌的病因多为肝炎、肝硬化，不仅限制了局部治疗的使用，而且复发率高，术后辅助使用放射治疗、靶向治疗等措施改善了无复发生存时间。对于绝大多数中晚期肝癌，从手术、放疗、化疗到靶向治疗、免疫治疗的临床应用，治疗之路渐行渐宽，前方的希望也愈加明晰。
开启肝癌划时代治疗格局当前单一疗法的效果有限，通过优化组合，达到抗肿瘤和改善肿瘤微环境的多重效应，是提高肝癌疗效的关键。多学科诊疗模式（MDT）是目前肿瘤领域公认的高效诊疗模式，帮助患者选择最合适的治疗方案，实现个体化综合治疗。
年12月，医院肝癌MDT正式成立，来自肿瘤、放疗、影像、肝胆外科等领域的专家齐聚一堂，通过组织多学科专家联合会诊，讨论病例，充分利用优秀的医疗资源，形成一个跨学科专家团队，打破传统就医模式，避免过度治疗、治疗目的不明确及缺乏个体化的规范治疗。自肝癌MDT成立以来，已经为众多的肝癌患者带来更好的疗效，部分进展期患者获得了治愈机会。
MDT病例分享检查及诊断
患者，男性，53岁。以“发现肝占位半月余”入院。否认特殊病史。入院后评估肝功能Child-PughA级，AFP17.5ng/ml，ECOG评分0分。
腹部增强CT检查示（-10-20）：肝左叶肿块，考虑恶性肿瘤性病变，并肝内多发转移，门静脉左侧分支受侵，肝门区多发淋巴结转移。双侧肾上腺局部增粗，考虑增生（图1）。
图1
肝穿刺活检病理示（-10-19）：（肝脏）纤维组织中见少许癌细胞排列呈巢状伴大片坏死，结合免疫组化，符合肝细胞癌（HCC）。
诊断为原发性肝癌cT3N1M0，IIIC期。
一线治疗：TKI靶向+免疫，辅以局部放疗
根据NCCN及ESMO指南，肝胆外科、影像科、介入科、肿瘤科多学科MDT讨论，患者肝内多发转移，直接手术无法实现R0切除，建议行全身系统治疗联合局部治疗，以期达到转化目的再行手术治疗。转化治疗方案如下：
靶向治疗：-11-2瑞戈非尼mg，qd，d1-21。
免疫治疗：-10-23第1周期帕博利珠单抗mg；-11-20第2周期帕博利珠单抗mg。
肝脏放疗：IMRT技术（-11-3至11-30），44Gy/20f，W1-5。
-12-18复查腹部CT示：1.肝左叶肿块较前缩小，周边结节部分较前缩小；2.门静脉左侧瘤栓，较前范围缩小；3.肝门区淋巴结较前缩小（图2）。综合治疗疗效评价：PR。
图2
手术：左半肝切除术+肝部分切除+胆囊切除术
患者于-12-24行左半肝切除术+肝部分切除（S8段肿瘤切除）+胆囊切除术。病检提示（S8肝肿物+胆囊+淋巴结切除术）：1.（肝脏）肝细胞肝癌，粗梁状型+假腺管型+团片型，中分化，肿瘤大小约为7.5cm*5cm*4.7cm，未见微卫星结节，微血管侵犯（MVI）=M0（未发现MVI），可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯，未侵犯肝被膜。2.肝组织内可见较多陈旧性血吸虫虫卵沉积。3.肿瘤细胞呈退行性改变，残存肿瘤细胞50%，肿瘤周围可见大片坏死、纤维化，结合临床，符合综合治疗后改变。
维持治疗：TKI靶向+免疫
靶向治疗：继续瑞戈非尼mg，qd，d1-21。
免疫治疗：-01-20第3周期帕博利珠单抗mg；-02-27第4周期帕博利珠单抗mg。
-1-15术后复查腹部CT：1.肝脏及胆囊术后改变，术区少量积液，肝右叶弱强化影；2.双侧肾上腺局部增粗，大致同前；3.右前腹壁软组织肿胀（图3）。
-3-3腹部CT示：肝脏及胆囊术后改变，术区少量积液较前减少，肝右叶弱强化影（图4）。
图3
图4
小结
瑞戈非尼联合帕博利珠单抗，与肝脏放疗联合治疗晚期原发性肝癌，患者耐受性良好，疗效显著，获得PR的疗效，顺利转化成功，手术为R0切除，让患者能够持续的获益。
瑞戈非尼的剂量mg，与瑞戈非尼联合帕博利珠单抗的I期临床研究瑞戈非尼最大耐受剂量mg结果一致。
专家点评陈永顺
肿瘤学博士、教授、主任医师
武汉大学博士生导师、博士后合作导师
医院肿瘤四科主任，肿瘤中心副主任澳洲PeterMacCallumCancerCenter博士后
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届青年委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
医院学会肿瘤放射诊疗专委会委员
华人肿瘤放射治疗协作组食管癌工作委员会委员
湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会主任委员
湖北省医学会放射肿瘤治疗学会副主任委员
湖北省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
专业方向为肿瘤的放射治疗和靶向、免疫治疗。主持国家自然科学基金及国家级、省部级课题8项，获湖北省科技进步二等奖。发表论文50余篇，以第一/通讯作者在ChemicalScience，ClinTranslMed，AJCR，CancerScience，DisEsophagus，放疗红皮、绿皮等专业杂志发表SCI收录文章30余篇，多个研究成果在ASCO、ASCO-GI、ASTRO、WCLC、OESO、CSCO、CSTRO等国际国内会议上口头报告/壁报交流
这一病例给我们带来三点思考：
一、在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的Ib期研究，该项Ib期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间、无进展生存期、总生存期评估初步疗效。从整体来看，瑞戈非尼与帕博利珠单抗联合时的最大耐受剂量（MTD）为mg。患者接受瑞戈非尼的中位治疗持续时间（包括停药或中断）为3.0个月，帕博利珠单抗为3.5个月。在31例可评估疗效的患者中，9例（29%）疗效达部分缓解，20例（65%）疾病稳定，疾病控制率94%。这项研究回答了临床所关心的问题，多靶点抗血管生成TKI，与免疫治疗联合，通过协同作用能够发挥更好的作用，为患者带来长远获益。而在本病例中我们不仅观察到这一联合方案给患者带来部分缓解的治疗获益，更值得庆幸的是患者在部分缓解的基础上，能够进行转化治疗，实现手术完全切除，给患者带来长远的疗效。为肝癌临床治疗从延长生存到探索根治进一步扩宽了思路。
二、以抗VEGF为主的TKI与PD-1抑制剂的联合是晚期肝癌当下及未来最主流的研究方向，而瑞戈非尼是领域内经典的多靶点TKI药物，对肝癌主要激酶的抑制力更强，增强了抗血管生成/抗肿瘤细胞增殖/抗肿瘤转移作用。从作用机制上分析，最为值得一提的是瑞戈非尼独特靶点集落刺激因子1受体（CSF-1R）。研究表明CSF-1R与具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞的功能明确相关，因而从机理上，瑞戈非尼不仅可以抑制VEGFR，还可以通过抑制CSF-1R发挥双重免疫调节作用，更有效地逆转肝癌的免疫抑制微环境，从而更好地与PD-1抑制剂协同。在这一病例中我们可以看到这样一个经典的多靶点TKI药物瑞戈非尼，与免疫治疗联合，通过协同作用发挥了更好的疗效。
三、肿瘤是一种全身性疾病，在整个诊断和治疗过程当中需要多学科协同完成。而肝癌MDT模式的优势在这一病例中得到非常好的诠释。与既往单一学科治疗，如单纯外科手术，或者局部介入、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等，相比较之下，目前肝癌治疗的手段有很多，肝癌领域相关的研究进展也是层出不穷，我们只有集各学科之所长，积极进行MDT讨论，患者在合适的时机进行最好的治疗，就能得到最大的获益！
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