作者：陈孝平院士（华中科技大学同医院）
中国科学院院士，肝胆胰外科领域专家
华中科技大学同医院外科学系主任、肝胆胰外科研究所所长
在肝胆胰外科领域做出了较系统的创新性成果
曾获得国家科学与技术进步奖二等奖、国家级教学成果奖二等奖、教育部提名国家科技进步奖一等奖等
先后被评为全国教学名师、全国卫生单位先进个人、卫生部有突出贡献的中青年专家、全国五一劳动奖章和全国医德标兵
年获得亚太肝胆胰协会颁发的突出贡献金质奖章
英国爱丁堡皇家外科学院荣誉院士
现任亚太腹腔镜肝切除推广与发展专家委员会主席
中国腹腔镜肝切除推广与发展专家委员会主任委员
近日，美国食品药物管理总局（FDA）拒绝了加速批准帕博利珠单抗和仑伐替尼联合用于不可切除肝细胞癌（HCC）病人一线治疗的申请。这一审批申请基于1b期KEYNOTE-/Study临床研究数据，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究公布的最新数据显示，独立影像评估（RECISTv1.1）的客观缓解率（ORR）为36%（n=36；95%CI26.6-46.2），完全缓解（CR）率为1%（n=1），部分缓解（PR）率为35%（n=35），中位缓解持续时间（DOR）为12.6个月[95%CI6.9-不可评估（NE）]。FDA指出，这一联合治疗方案较现有治疗方案不具有显著优势，因此，不符合加速批准该申请的标准。
近年来，在晚期肝癌领域，临床研究层出不穷，意在改善病人的预后。但总体而言，多数研究折戟沉沙，作为领域内临床工作者，感悟颇多。本文梳理了临床研究设计的关键点，通过回顾晚期肝癌领域的研究进展，以期为未来肝癌领域的发展提供更多思路。
OS疗效第一新肿瘤药物临床疗效评价终点的选择我们知道，ORR是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的病人比例，缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。FDA一般定义ORR为CR与PR之和。ORR是客观衡量药物抗肿瘤效果的指标，其有效性归因于药物，而非疾病的自然进程。
在20世纪70年代，FDA通常根据ORR结果批准肿瘤药物是否可以在临床使用。在20世纪80年代早期，随着对肿瘤生物学特征的进一步认识，批准肿瘤药物的标准倾向于以临床效果为直接证据，如生存率的提高，生活质量的改善等。总生存（OS）是从随机化到因各种原因死亡的时间，且是按意向治疗人群（ITT）计算，生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点。OS精确可测，并有死亡日期提供依据，在终点评估时不会出现偏倚。当研究能充分评价生存期时，OS通常是首选终点。尽管实施和分析OS的研究通常随访时间较长，但因其直接反应了病人用药的临床获益，而诸如ORR等数据无法预测与OS的相关性。因此，多年来OS一直被认为是肿瘤药物临床疗效评价的重要标准。
当前，肿瘤相关临床研究日新月异，不同的方案设计使用不同的评估终点，如单臂试验中使用ORR评价药物抗肿瘤活性，随机对照试验使用OS评价疗效和临床获益等。需要强调的是，在设定肿瘤评估终点时应基于两个判断，首先，应确定终点是否能支持药物的加速批准或传统批准；其次，应评估终点的潜在偏差或不确定性。
从TKI到免疫联合靶向的探索晚期肝癌研究稳步前行我国是肝癌大国，每年HCC的新发病例数与死亡病例数均占全球数据的一半以上，而HCC亦是我国癌症相关死亡排名仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。不同于国外HCC，其以酒精性肝炎、药物性肝炎为主要病因。我国病人携带乙型肝炎病*的比例更高，而对HCC分子生物学行为、临床表现与分期等异质性的认知，促使HCC的临床研究由“混合入组”发展为“东西方人群分别入组”，进一步提高了肝癌临床研究的合理性。
正是对东西方人群分别开展的SHARP和Oriental两大III期临床研究均显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼可显著延长不可手术的晚期HCC病人的OS。因此，索拉非尼分别在年和年获得FDA和原中国国家食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗。作为首个改善HCC病人OS的全身治疗药物，索拉非尼开启了HCC靶向治疗新篇章，亦开创了HCC系统治疗的新纪元，推动其进入了全程管理新时代。
10余年来，循证医学证据和真实世界实践探索均证实了索拉非尼在晚期HCC治疗方案中的地位。RESORCE研究为瑞戈非尼成为国内外多个指南推荐的标准二线治疗方案夯实了基础，索拉非尼序贯瑞戈非尼26个月的中位OS使这一治疗方案得到了诸多权威指南的一致推荐。近年来，免疫治疗在各瘤肿领域不断探索，亦开展了诸如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂在肝癌的临床研究，但是，免疫单药治疗在晚期肝癌中未显示出明显优势。基于免疫联合靶向治疗潜在的改善免疫抑制微环境，协同抗肿瘤活性等作用机制，国内外逐步开展了这一联合治疗模式在晚期HCC领域的探索。
今年5月，基于III期临床试验IMbrave的结果，FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受系统治疗的不可切除肝细胞癌病人，为晚期HCC病人的治疗提供了更多选择。
审时度势，全程布局展望未来研究发展方向随着国家全方位肿瘤防治方案的实施，早诊早治理念逐步深入人心，我国肝癌的诊疗水平得到了长足发展，晚期肝癌领域亦有了更多治疗选择。未来，如何全程管理、排兵布阵，实现病人的精准个体化治疗是我们继续探索的方向。
首先，临床试验方面，更加强调OS作为肿瘤药物临床疗效评价的金标准。正如此次FDA拒绝帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于不可切除HCC病人一线治疗的加速批准申请，研究者在方案的设计时需谨慎选择，合理布局，疗效好，副作用小为基本原则。
第二，免疫联合靶向治疗是未来肝癌领域的发展方向，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，帕博利珠单抗联合瑞戈非尼，帕博利珠单抗联合仑伐替尼等其他研究的前行探索。我们在