“肝癌大国”对中国而言是一个沉甸甸的名号。
据年全球癌症统计数据，全球每年有超过75万人被确诊肝癌，就有39.3万人在中国，而死亡率高达36.9万人，这让中国成为名副其实的肝癌第一大国！
不仅如此，由于早筛早诊的不足，85%患者在初诊时已经是中晚期甚至终末期，这导致我国肝癌患者的5年生存率仅为12.5%，而目前唯一用于治疗肝癌的药物索拉菲尼，效果也不是很理想。
随着近年来免疫治疗的兴起，科学家们开始将治疗肝癌的希望寄托于免疫疗法。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）首次公布了免疫联合治疗晚期肝癌的临床进展，免疫+抗血管联合治疗，创造了最利于免疫细胞发挥的环境，结果显示出了更高的总生存率与无进展期。
应用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab），与血管生长因子抑制剂贝伐单抗（bevacizumab）的联合用药，结果显示：相比于目前肝癌的标准治疗药物索拉菲尼的12个月生存率（54.6%）与无进展生存期（4.3个月），阿替利珠联合贝伐单抗治疗，患者12个月总生存率达到67.2%，无进展生存期达6.8个月，两药联合展现了较大的癌症治疗潜力。
△阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗不可切除的肝细胞癌
01
肝癌这个“大魔头”为何如此难搞
一提起肝癌，尤其是晚期肝癌，一般就意味着几乎与死亡划等号了。
肝癌在我国是发病率、死亡率第三位的恶性肿瘤，五年生存率也仅为12.5%，虽然目前可以通过手术、放化疗、靶向等方式治疗，但临床上也仅有约20%-30%的患者有手术机会，术后5年转移/复发率占60%-70%，可以说是恶性肿瘤中预后最差之一了。
为何我国肝癌整体存活率一直不高呢？
这与肝癌本身疾病性质有关，肝癌的异质性很强，肿瘤微环境复杂，一般的治疗方式并不敏感，且肝癌早期症状不典型，不容易被发现，等症状较明显时候，一般已经到了中晚期，而此时并发症较多，比如肝癌破裂、肝衰竭等，治疗难度很大。
另外，在我国，大多数肝癌的病因是慢性肝炎、肝硬化，最后是肝癌，肝脏是人体的代谢器官，相对容易发生转移，因此很难治愈。
△-年中国病*性肝炎发病数及死亡数
当然，新药及临床研究的匮乏也使得我国肝癌成为存活率不高癌种的关键因素。
一直以来，索拉菲尼是唯一用于初治肝癌的靶向药，不过效果仍不尽人意，随着近年来免疫治疗兴起，PD-1/PD-L1抑制类药物排在肝癌的二线治疗队列，具有很大潜力。
在以往的研究中，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，尽管有15-20%的患者发生了响应，但并没有明显提高患者的总生存期。因此，人们考虑到阻断参与肝癌细胞免疫抑制与生长转移的其他分子途径，这其中就包含了血管生长因子（VEGF）。
02
联合疗法让免疫细胞发挥功能，临床有效率提升！
其实对于肝癌的研究，从来没有停止过，据相关数据查询，全球登记肝癌的临床试验有高达条，但成功寥寥无几，一线治疗晚期肝癌药物，更是沉寂多年。
但随着免疫治疗的发展，尤其是PD-1类免疫疗法成为最近很火的新型治疗方法，似乎打开了晚期肝癌免疫治疗的大门。
在此项研究中，共有17个国家的名患者参与，他们随机分为两组，分别接受阿替丽珠单抗与贝伐单抗的联合治疗（人），和索拉菲尼的单药治疗（人）。
在治疗的有效性上，阿替丽珠单抗联合贝伐单抗治疗的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）都要好于索拉菲尼的单药治疗。
?两组患者中病情进一步进展或死亡的患者分别为58.6%（两药连用），66.1%（索拉菲尼单药）；
?两组患者总生存期（6个月与12个月）分别为：84.8%、67.2%（两药连用）；72.2%、54.6%（索拉菲尼单药）；
?两组患者无进展生存期中位时间分别为6.8个月和4.3个月；
免疫治疗早就不是单枪匹马作战了，对于难治性癌症的尝试，免疫联合治疗才是未来发展大方向。
此项研究就在破解肝癌的免疫抑制环境上，免疫+抗血管方案机制联合应用，就是要创造最有利于免疫细胞发挥的环境。
分析显示，与贝伐珠单抗单独使用相比，联合方案治疗可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的客观缓解率。
随着免疫治疗的不断发展，免疫治疗联合传统的放化疗、靶向等方法，已经在某些肿瘤治疗上看到了很好苗头，也给临床医生更多尝试的机会，近年来，在晚期肝癌的治疗上，以免疫治疗为主的突破，已经超过了过去30年的总和，这个进步可以说是非常巨大了。
免疫治疗让原本治疗非常糟糕的肝癌治疗上取得了很大进步，也让更多肝癌患者有理由保持乐观，相信随着免疫治疗的不断发展，把肝癌变成一个可管理的慢性病将会很快实现。
参考资料：
RichardS.Finn.AtezolizumabplusBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma.
DOI:10./NEJMoa
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