编者按：我国是肝癌大国，年肝癌新发病例数和死亡病例数分别占全球的45.1%和47.0%。在系统性治疗方面，单一疗效有限，难以进一步大幅度提高疗效。随着IMbrave研究结果的问世，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）在持续更新的有效性和安全性数据中不断取得突破，对肝癌的治疗模式产生了巨大影响。本期《国际肝病》特邀中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长陈敏山教授，为您详解“T+A”模式下的肝癌免疫联合治疗新时代。
肝癌治疗由单一转变为多学科综合模式，其中药物治疗发展迅猛
肝癌的整体治疗格局迎来了“局部+全身”的模式。在外科、介入、消融、放疗等局部治疗基础上，联合全身系统药物治疗，将两者有机联合，使综合疗效更加确切。
陈敏山教授认为，肝癌的多学科综合诊疗模式有以下3方面积极意义：①避免单一学科、单一手段的反复治疗和过度治疗；②为患者选择治疗的最优解，提高患者生存预后；③降低患者整体的治疗费用。
“T+A”方案已写入《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》，证明了“T+A”在肝癌多学科治疗中的地位，而“T+A”方案也大大丰富了局部联合全身的治疗模式。《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》是首部聚焦多学科诊疗团队（MDT）在肝癌领域建立和开展的中国专家共识，该共识立足中国国情，基于《原发性肝癌诊疗规范（年版）》的基本框架，吸收国内外肝癌联合治疗策略最新进展，为我国临床一线肝癌诊疗提供了科学、权威、规范和实用的理论依据。
在肝癌的药物治疗方面，近年最受瞩目的当属完成III期确证性临床试验并取得优效性结果的IMbrave研究，在“T+A”方案的引领下，肝癌领域的药物治疗呈现出百花齐放的局面，整体疗效大大提高。
“T+A”晚期肝癌一线治疗生存期突破24个月，安全性再次验证
IMbrave研究是一项在名既往未接受过系统性治疗的不可切除的晚期肝癌患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。患者按照2∶1的比例随机接受“T+A”联合治疗或索拉非尼治疗。
有效性方面，最新数据显示，全球人群“T+A”组中位总生存期（mOS）为19.2个月，降低34%死亡进展风险（HR：0.66，95%CI：0.52～0.85）。在例接受“T+A”治疗的中国亚组人群中，mOS达到突破性的24个月，降低患者47%的死亡风险（HR：0.53，95%CI：0.35～0.80）。
安全性方面，相较于传统靶向治疗的手足综合征和腹泻等不良反应导致的停药，“T+A”方案整体耐受性良好，在研究数据的持续更新中未见新增不良反应。从生存质量量表评估角度来看，“T+A”较标准治疗能显著延缓体能和个体功能恶化时间，极大改善了患者的生活质量。
在给药的便捷性方面，“T+A”也有独特优势，相较于传统标准治疗的每天口服药物，“T+A”每三周进行一次静脉注射即可，大大方便患者用药。同时，在慈善援助计划下，“T+A”在中国的药品售价已成为全世界最低，切实降低患者经济负担。
“T+A”作为免疫治疗时代的先行者和探索者，在肝癌治疗中大放异彩，为肝癌的其他免疫治疗方案开创了先河并树立了成功范例，带动了一系列免疫联合治疗临床研究。同时，“T+A”在中国肝癌患者中效果更好，这一结果更加令人鼓舞和使人振奋。期待“T+A”在临床实践中能从多维度凸显自身的疗效优势，除晚期肝癌的治疗应用以外，在转化治疗、术后辅助治疗降低术后复发以及手术的新辅助治疗等方面的应用结果，我们拭目以待！
我国肝癌患者中晚期居多，需继续加强早诊早治
我国的初诊肝癌患者80%为中晚期，这是导致中国肝癌患者治疗效果较差的主要原因。从治疗疗效看，目前我国肝癌患者5年总体生存率不足15%，但经过根治性治疗后的早期肝癌5年生存率可达50%～70%。所以，患者如果能够在肝癌的早期阶段进行及时干预及治疗，将获得很好的治疗效果。
陈敏山教授认为，我国目前在肝癌的早期筛查方面存在如下问题：①我国是乙型肝炎高发地区，对乙型肝炎的筛查不足，导致很多人不自知；②对于乙型肝炎患者，随诊定期复查意识不高，待肝炎发展到肝硬化，甚至是肝癌后才来就诊，失去最佳治疗时机。因此，需要媒体进行肝炎、肝硬化和肝癌知识的科普。对于肝癌高危患者重点人群，需要每半年进行一次健康体检。
“T+A”为代表的免疫联合治疗前景展望
首先，多学科诊疗是肝癌的发展趋势，虽然目前肝癌的治疗模式仍以外科手术为主，但仅依仗一个科室单方面的力量显然不足，以“T+A”为代表的系统治疗可更多参与到肝癌的多学科治疗中。
其次，由于药物疗效的发展，肝癌转化治疗已成为当今研究热点。IMbrave研究证实“T+A”的客观缓解率（ORR）达30%。原有不可手术切除的患者转化为手术可切除，将大大提高治疗效果。
最后，对于早期肝癌，虽然疗效显著好于中晚期肝癌，但仍有部分患者会出现复发转移。系统药物治疗能否降低肝癌术后复发转移率仍待证实。正在开展的一项经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合“T+A”对比单纯TACE用于未经治疗的肝细胞癌患者的国际多中心、开放、随机对照III期研究（TALENT-ACE），旨在评估“T+A”对比主动监测在手术切除或消融后复发高风险肝癌患者的辅助治疗疗效，期待这一临床试验结果的出炉。
此外，“T+A”在联合如TACE、射频消融等局部治疗中，通过经验和结果的不断总结，进一步确认免疫联合的疗效和安全性。陈敏山教授认为，需要坚持通过临床研究指导肝癌治疗临床实践，并且在临床研究中发现更多临床问题的策略，以进一步探索肝癌患者的最佳治疗方式。
参考文献：（可上下滑动查看）
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