年9月，多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物乐卫玛?(甲磺酸仑伐替尼)在国内获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌，打破了我国十年仅有索拉非尼一个靶向药物的格局。
自获批进入临床应用以来，甲磺酸仑伐替尼（以下称“仑伐替尼“）的临床疗效得到了广泛肯定。其治疗中国肝癌患者所显示的相比索拉非尼更高的肿瘤客观缓解率（ORR）、更长的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在后续的临床实践中得到验证。仑伐替尼与PD-1免疫检查点抑制剂的联合治疗更是带来史无前例的46%的ORR(mRECIST标准)。如此好的抗肿瘤疗效有可能为我国中晚期肝癌的治疗带来前所未有的“革命”，改变肝癌治疗理念和治疗格局，为提升我国中晚期肝癌患者的五年生存率带来曙光。
今年3月1日，年新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》在全国范围内正式启用。仑伐替尼纳入医保后降价80.7%，单盒价格3,元；按70%医保报销比列计算，患者自付每盒药物的费用不足千元；对于体重不到60公斤患者年支付费用在2.3万元左右，而体重60公斤以上患者的年支付费用为3.5万元。仑伐替尼大幅度价格降低意味着能惠及更多肝癌患者，并让患者更有可能按医嘱完成疗程。
?在国内肝癌治疗临床实践日新月异的今天，仑伐替尼进入医保让哪类患者获益最大？
?将如何促进系统治疗联合局部治疗的临床实践？
?对于优化不同病期肝癌治疗方案有何促进作用？
近日，本平台采医院特需科主任杨甲梅教授。杨甲梅教授见证了我国肝胆外科60多年前的起始，并亲历了我国肝胆外科的发展和变迁，具有丰富的肝胆外科临床实践经验。面对这场由肝癌系统治疗药物带来的“变革”，他也分享了如何做好一个肝胆外科医生的个人观点。
记者：仑伐替尼进入医保后是否会成为中晚期肝癌治疗的一个基础用药？
杨甲梅教授：在目前不可切除肝细胞癌治疗、预防高危患者的复发，以及肝细胞癌综合治疗的临床实践中，仑伐替尼是主要的靶向治疗药物，是肝癌系统治疗的一个基础用药。在中晚期肝癌病程发展不同阶段，针对各类不同情况的病人，这一类靶向药物也正在逐渐担当起基础用药的“重任”。尤其是仑伐替尼经过两年多临床实践的验证，其临床疗效优于索拉非尼，非常严重的副作用少，病人的耐受性也比较好。随着药品可及性在医保报销后大幅度提升，我们自然会把它定位为一个中、晚期肝癌综合治疗的基础治疗药物。
记者：在未来的临床实践中，如何定位索拉非尼？
杨甲梅教授：因为索拉非尼的抗肿瘤疗效有限，所以针对不可切除肝细胞癌，一般情况首先考虑使用仑伐替尼，尤其是当仑伐替尼的可支付性已得到显著提升后，更没有理由不首选仑伐替尼。当接受仑伐替尼的患者出现疾病进展，则可考虑尝试索拉非尼，如果无效，可尝试其它二线治疗药物，比如瑞戈非尼等。
记者:仑伐替尼进入医保后，哪些患者可能获益最大？
杨甲梅教授：对我国广大的肝癌患者来说，仑伐替尼进入国家医保报销目录是一个好消息。我国70%-80%的肝细胞癌患者在初诊时已处于中晚期，有些患者因为肝癌已经侵犯周围血管、压迫周围脏器，或出现肝外转移，难以接受手术切除治疗。但是近两年以仑伐替尼和PD-1免疫检查点抑制剂为代表的系统药物的发展，尤其是靶向和免疫治疗联合局部治疗方法，如经肝动脉化疗栓塞（TACE）,或者放疗，可以降低肿瘤负荷，从而助力实现肿瘤的降期，让部分原来不可手术切除的患者获得手术切除的机会。当前，手术切除仍然是改善肝癌患者长期生存的重要手段之一。所以，仑伐替尼进入医保报销目录对于这部分患者来说是一个重大的利好消息，因为他们现在有望通过肝癌的降期和切除获得更长的生存期。
记者:中晚期肝癌系统治疗的疗程如何制定？
杨甲梅教授：对晚期肝癌患者，无论是仑伐替尼还是PD-1单抗，或者两者的联合，都需要一直使用，目前还没有用药时间证据可借鉴。
对于有希望降期和转化后切除的肝癌患者，我们需要通过影像学和生化学检查来定期评估。如果显示肿瘤缩小或部分缓解（PR），可以继续治疗，直到可以被手术切除。如果达到影像学的完全缓解（CR），我个人观点是主张继续用药治疗，并在治疗一年之后给与评估；如果用到一年的时候，疗效很好，达到完全缓解（CR），则可以考虑慢慢停药观察。
对于术后高危复发的肝癌患者，一般会考虑给予仑伐替尼两年治疗疗程；用药两年如果没有发现肿瘤复发的迹象，则可以尝试停药并密切观察。如果是给予PD-1单抗治疗预防复发，个人观点是4-6个疗程。
在仑伐替尼以及PD-1单抗进入医保报销目录之前，很多这样的患者往往因为经济原因而无法完成治疗疗程。而今年3月1日之后，这种情况应该会大幅度减少。
记者:经仑伐替尼等系统药物治疗获得CR的患者是否还需要手术切除?
杨甲梅教授：目前还没有确切答案，需要开展临床研究。比如，对于获得CR但没有接受手术切除的患者，我们需要长期随访，观察生存期，并与转化后接受手术切除的患者的生存期做比较。
但是，当前手术切除肯定是最稳妥的方法，因为影像学和生化指标所显示的CR，并不代表病理组织的完全缓解（pCR），而即使是得到pCR也并不代表组织或血液中没有残余肿瘤细胞。所以能手术切除应尽量手术切除，术后继续抗复发治疗，除非患者不愿意或者因为各种原因不适合或不能耐受手术。
记者:当前除了仑伐替尼和PD-1单抗的联合，还有多个其它靶向和免疫治疗的组合方案可供选择，临床上如何考虑这些方案的选择?
杨甲梅教授：我们要根据疗效、副作用、经济可支付性和便利性这四个方面进行综合考量。
当前，我们还无法判断哪个组合的临床表现更好，或者更适合哪类患者。总体来说，口服药物更方便，相比静脉输注的药物治疗依从性会更好。
另外，出血风险较大的患者使用抗血管生成类药物要当心，最好通过胃肠镜观察有无食道胃底静脉曲张。如果到了三度，最好不要使用抗血管生成类药物。
药物的可支付性也很重要，在疗效和安全性等同的情况下，一般会选择进入医保报销目录的药物。
但是对于肝功能失代偿的肝硬化患者，我们用药要格外当心，因为对于他们，致命的不是肿瘤，而是肝硬化。无论是大分子还是小分子药物，都会增加肝脏负担，而这些患者是经不起对肝功能的任何打击，所以这类病人的治疗仍然非常棘手。
记者:TACE是中晚期肝癌治疗的一种常用手段，在临床实践种，其与系统治疗可以如何联合使用？
杨甲梅教授：目前TACE在肝癌综合治疗中仍占据非常重要的地位。比如，一些我们认为手术难度很大，或者是手术风险很大的肝癌患者，只要肝功能好，我们就会首选TACE治疗。TACE治疗与靶向和PD-1单抗的联合可以产生协同作用，起到1+1大于2的效果，并显著提高病人的生存获益。
如果在TACE之后使用仑伐替尼，或者同时联合PD-1单抗治疗，在开始治疗前，我一定会加上铂类化疗药物或联合放疗，以释放暴露更多的肿瘤抗原，从而提高免疫治疗的疗效。这种化疗诱导或者放疗诱导就是通过不断学习、思考和总结而来的。
记者：肝胆外科医生还能只靠一把刀行走江湖吗？
杨甲梅教授：外科医生不能是“开刀匠”，而是应该做“外科学家”。仅凭“一刀走遍天下的肯定不是一个好的外科医生。
外科医生要全面掌握各方面的知识，特别是外科围手术期的处理，包括病人的全程管理。唯有具备多学科的知识，才能提高手术疗效；否则若只会开刀，而对内科治疗和围手术期救治的认知不足，手术疗效肯定不会很高；评估手术疗效的最硬指标是患者术后的远期生存率和生活质量。
所以，如果一个外科医生对于围手术期的知识很贫乏的话，我觉得一定不是一个好的外科医生。靠一把刀行走江湖的肯定不是一个外科学家。
记者：成为一个合格的肝胆外科医生的要诀是什么？
杨甲梅教授：如果要想成为一个优秀的外科医生，那就必须时时刻刻牢记学习，也就是活到老，学到老。医学知识的更新非常快，基本上五年左右翻一番。如果跟不上节奏，用十年以前的知识夸夸其谈，就会被人质疑。所以我们要不断学习，接受新观点新理念，开展新技术，应用新的研究成果，并融入世界医学的发展潮流，才能成为一个合格的新时代肝胆外科医生。
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