肝癌，被称为癌中之王，一直是肿瘤治疗及研发的难题。迄今为止，多数癌种的治疗或预防已经有着突飞猛进的研发成果，比如IPVS甚至在年宣布将在40年内消灭宫颈癌。但是肝癌的研发似乎进入到了一个瓶颈期，而肝癌在中国更是重灾区，全球肝癌的发病率有一半以上是在中国。今天，我们就来看看肝癌的治疗史和迄今为止的研发现状。
说到肝癌的治疗，就先要说说肝癌的特殊性。
中国的肝癌患者，通常患有乙肝和肝硬化，肝脏细胞已经处于受损状态，外来的其他干预措施，尤其是肿瘤的化疗，一般会综合考虑干预的方式和强度，通常导致干预强度的下降。
肝癌的转移，多为脉管转移，CT提示无转移/单发性的肝癌，可能已经有远处的脉管转移，据研究发现，肝癌术后，手术切缘肿瘤复发率仅为10～20%，其余均为非手术切缘部位转移。表明手术前，多数患者微小的肿瘤细胞已经通过肝管或者胆管对远处进行了微转移。相比较而言，其他癌种的术后复发，多为切缘复发。
肝脏在机体内的功能，肝脏在体内作为代谢/解*器官存在，同样对于化疗药物，也是作为代谢器官的存在，导致通过血液进入肝脏部位的药物迅速被代谢，以至于生物利用度低下，化疗敏感性差。
确诊的肝癌患者的治疗路径图
上图为年国家卫生计生委办公厅颁布的《原发性肝癌诊疗规范(年版)》中对于确诊的肝癌患者的治疗路径图。治疗分为非手术治疗和外科手术治疗，非手术治疗方法包括经皮肝动脉插管栓塞化疗（TACE）、经皮无水乙醇注射、射频消融、药物治疗、生物治疗及最佳支持等。因笔者是药物临床研发人员，故仅对和药物治疗相关的领域做相关阐述。
01
化疗药物的发展上世纪70年代，阿霉素在14例乌干达HCC患者的初始治疗中，提示为79%的反应率，从而拉开了HCC的化疗时代，但是后期的研究显示阿霉素的活性有限，单药反应率仅为10～20%。而后期的其他药物研究中，比如吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶联合方案，或联合姑息治疗药物的结果发现，对于原发性肝癌的有效率＜10%。年进行了一项例肝癌患者的Ⅲ期临床试验，PIAF（顺铂、干扰素、阿霉素及氟尿嘧啶）VS阿霉素，结果显示：PFS（PIAF组）VSPFS（阿霉素组）=8.67个月VS6.83个月，P值提示无差异，而联合用药组的骨髓*性则明显升高。年的NCCN指南甚至指出单一阿霉素化疗对于患者生存缺乏有效性的证据，因此当时国内外对于化疗药物对于肝癌的有效性抱一定的观望态度。
而后期FOLFOX4方案、XELOX方案、GEMOX方案等系统化疗方案在肝癌中的疗效已逐渐得到证明。年，我国进行的一项含奥沙利铂的FOLFOX4方案VS阿霉素系统化疗研究，结果发现试验组VS对照组的中位生存为6.4月VS4.97月。我国卫生部制定的原发性肝癌诊疗规范，系统化疗已被列入了晚期肝细胞癌的一线治疗。在年3月，国家食品药品监督管理总局也批准了FOLFOX4方案系统化疗用于“不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝癌”。
但NCCN指南对于晚期肝癌患者的化疗治疗，一直没有明确的一线治疗方案，其指南中将化疗治疗和参加临床试验/最佳支持放在了一个等级上。
至此，化疗药物对于晚期肝癌的治疗似乎走到了尽头。
在此，要提到肝癌治疗中化疗药物的一种特殊使用方法：TACE，就是经皮穿刺，通过肝动脉将化疗药物输入病变部位，并用碘化油再将该段血管进行封堵，从而发挥局部化疗以及肝肿瘤缺血死亡的双重作用，这也是我国治疗肝癌外科手段中使用最多的方法（Y-90微球放射性栓塞，因Y-90为放射性微球，不做叙述），但化疗药物在TACE中究竟能起多大作用，仍要打个问号。
2靶向药物及免疫治疗药物的研发
在年以前，肝癌治疗是以局部治疗（TACE/TAE）为主，而之后分子靶向治疗越来越受到重视。
提到靶向药，就必须提到索拉菲尼，两项著名的国际临床试验——SHARP和ORIENTAL研究，欧美的临床试验（SHARP研究）显示，索拉非尼组患者总生存期(overallsurvival，OS)可达到10.7个月，安慰剂组仅仅为7.9个月(P＜0.)；亚太区的结果（ORIENTAL）显示，总生存期索拉非尼组为6.5个月，安慰剂组为4.2个月(P=0.)，无症状进展期索拉非尼为2.8个月，安慰剂组为1.4个月(P=0.)。因此年10月被欧美批准为治疗晚期肝癌药物上市，年被CFDA批准上市，同一年《年肝癌NCCN指南》批准将索拉非尼为肝癌的一线标准治疗（对于childA级患者为1类证据；对于B级的部分患者，证据提示有效）。
而一线的队伍中，后期或许会增加乐伐替尼这个PD-1成员，该药物由日本Eisai公司研制，根据年ASCO报告称，在与索拉非尼头对头的三期研究中，共入组例HCC患者（中国含大陆、台湾省、香港特区患者近例）。研究结果显示，研究达到主要终点，乐伐替尼组OS较索拉非尼组有延长趋势（mOS:13.6个月VS12.3个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4个月VS3.7个月）、中位疾病进展时间（mTTP:8.9个月VS3.7个月）、客观有效率（ORR:24%VS9%）则显著优于索拉非尼组；该药物已于年3月份获得PMDA批准，用于一线不可手术晚期肝癌患者。但尚未得到FDA以及CFDA的批准。
而成功的背后往往有着更多的失败，如舒尼替尼（brivanib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等等，均以失败告终。其中舒尼替尼（OS试验组VS对照组=8.1月VS10月），布立尼布（OS试验组VS对照组=9.5月VS9.9月），其余就不一一表述。
而现在仍有大量的一线临床研究在研，如durvalumab/SHR-/MK-/JX-等等（包括多激酶抑制剂/PD-1/PD-L1/溶瘤病*），或单药或联合索拉非尼。
另外还要提到CAR-T在肝癌领域的研究，年8月31日FDA批准了全球第一款CAR-T药物上市——诺华的Kymriah被批准用于治疗3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者。不到2个月后，第二款CAR-T药物上市——KitePharma的Yescarta被FDA批准用于二线治疗失败后的成人B细胞淋巴瘤患者。而科济生物在美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上公布了全球首个针对GPC3靶点的、使用CAR-T细胞治疗难治复发的肝细胞癌的一期临床试验结果。共入组13例受试者，可评价的数据为5例受试者数据。除一名PD病人在治疗后12月死亡以外，其他4名病人都仍然存活，生存期已分别超过14个月、20个月、14个月和10个月，虽然例数较少，但数据相当乐观。
至于二线治疗药物，年4月份FDA批准瑞戈非尼用于二线治疗晚期肝癌，这也是07年索拉非尼被批准、间隔10年后首个被批准用于肝癌治疗的多激酶抑制剂，年11月份CFDA批准在中国上市，同年NCCN指南就将该药物收录为索拉非尼治疗失败后的二线用药，那么我们就来看看该药物的相关数据。受试者为索拉非尼治疗失败患者，试验组:对照组=2:1，总例数例。瑞戈非尼组的中位OS为10.6个月，最佳支持治疗+安慰剂组患者的中位OS为7.8个月，死亡风险减小了38%（HR，0.62；95%CI,0.50-0.78,P＜0.）。瑞戈非尼组的中位PFS为3.1个月，安慰剂组为1.5个月，进展风险下降54%（HR,0.46;95%CI,0.37-0.56;P＜0.）。
二线的队伍里，还有个新的PD-1家族成员，年9月份FDA批准BMS的PD-1抑制剂Opdivo（纳武单抗）上市，该药物作为加快审批上市，可见该药物的出色表现。审批标准主要是基于CheckMate-临床研究结果。CheckMate-研究是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，评估Opdivo在索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者中的作用。结果显示，ORR达到42%，具体数据在此就不一一描述，大家可以从表格中获知。
年7月11日，FDA接受默沙东PD-1抗体Keytruda晚期肝癌治疗申请并授予优先审评资格，Keytruda在经索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者中客观反应率（ORR）为16.3%（这与CheckMate-研究中Opdivo的数据相似），其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月，中位OS为12.9月，1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%，但尚无相关批复。
三线药物中，FDA尚无药物公布，同样NCCN指南也无推荐药物。而在中国，2年江苏恒瑞的阿帕替尼被批用于晚期不可切除的晚期肝癌三线用药。临床数据表明中位OS(6.5months;95%CI,4.8to7.6vS4.7months;95%CI,3.6to5.4;P=.9)，中位PFS(2.6VS1.8months;95%CI,1.4to1.9;P.)。
总体上，就肝癌内科治疗而言，细胞*药物的应用似乎已经到达尽头，而靶向/免疫/溶瘤*素/CAR-T治疗的大门正在缓缓开启，但后续仍需要我们医药研发人继续努力奋斗。
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