前言：近年来，随着免疫疗法的出现，肝细胞癌(HCC)的系统治疗取得了重大进展。尽管几项大型的III期试验为多线治疗奠定了基础，但这些试验的重点人群是高度选择的患者群，排除了可能造成混淆的合并症。因此，缺乏对合并各种并发症的HCC患者系统治疗的高质量临床证据。今天分享的这篇综述(年11月发表在JHepatol，IF20.)总结了目前已获批的药物在实体器官移植、人类免疫缺陷病*(HIV)、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、纤维板层肝细胞癌、混合性肝细胞癌-胆管癌、失代偿性肝硬化(Child-PughB和C级)、老年患者、有明显出血史者、透析患者、有血管侵犯或门静脉血栓形成者中的应用现状。
实体器官移植患者
接受实体器官移植的患者患新发恶性肿瘤的风险很高，影响患者的长期生存。尽管原位肝移植(OLT)的选择标准已经成熟，但仍有10-16%的患者发生HCC复发。虽然移植前的新辅助局部治疗(桥接治疗)被认为是标准的治疗方法，但OLT术后辅助治疗对预防HCC复发无明显获益。在HCC复发病例中，几项研究表明，手术治疗高度选择的HCC复发和局限性病变患者是长期生存的独立预测因素。在不可切除的HCC复发病例中，局部治疗和系统治疗是可用的，但数据有限。由于移植排斥和移植物丢失的风险增加，免疫检查点抑制剂(ICI)在实体器官移植受者中的使用经验有限。
HIV患者
在HIV感染者(PLWH)中，由于与乙型肝炎病*(HBV)和丙型肝炎病*(HCV)的合并感染率很高，HCC常发生在较年轻的个体且诊断时多为晚期，这也是发病率和死亡率不断上升的原因，占肝脏相关死亡的40%以上。目前尚不清楚HIV是否会对HCC的临床进程产生负面影响，以及PLWH者接受HCC系统治疗是否安全。
事实上，HIV阳性患者复发时接受治疗的可能性较低(61%vs.86.2%，P0.)，而接受针对晚期疾病的最佳支持治疗的可能性更大(60%vs.38%，P=0.02)。对于PLWH晚期HCC患者，系统治疗增加了联合抗逆转录病*疗法(cART)诱导的潜在协同*性。
已经在不同癌症类型的患者(单个HCC患者)中进行了病例系列和小型II期研究，测试ICI治疗PLWH晚期HCC的可能性，结果显示与HIV阴性患者的疗效和安全性相当，而不影响HIV病*载量或CD4+T细胞计数。
既往或活动性自身免疫性疾病患者
自身免疫性肝病
自体免疫性肝病是HCC的危险因素。但与HBV/HCV感染或原发性胆汁性胆管炎导致的肝硬化患者相比，自身免疫性肝炎(AIH)和肝硬化患者的HCC风险似乎更低。由于在自身免疫性肝病中HCC的治疗数据有限，此类患者使用多激酶抑制剂(MKI)和雷莫芦单抗无明显限制。然而，由于AIH患者已被排除在ICI的临床试验之外，这类患者使用ICI的安全性尚不清楚。
其他自身免疫性疾病
非肝脏自身免疫性疾病患者的HCC发病率的数据缺失。同样，目前还不清楚哪些系统治疗可以安全有效地用于这些患者。
心血管疾病患者
心血管疾病(CVD)是HCC患者常见的合并症，导致一部分HCC患者存在抗血管生成治疗的禁忌症。一方面，动脉性高血压是一种常见的治疗相关不良事件，发病率15-23%(≥3级)。另一方面，高血压已被证明与索拉非尼、仑伐替尼和卡博替尼更好的预后相关。因此，治疗开始前应控制血压，然后定期监测，并及时治疗。对于不适合抗血管生成治疗的CVD患者，ICI被认为是一种潜在的治疗选择，但缺乏该患者群体的具体数据。
糖尿病/代谢综合征患者
糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与HCC风险增加有关。对于这一人群的HCC治疗，糖尿病或代谢综合征患者没有被排除在目前批准的HCC系统治疗的注册试验中，因此这些药物一般可用于此患者群而不受限制。然而，在发生活动性蛋白尿(一种常见的糖尿病并发症)的患者中，应谨慎应用贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或仑伐替尼治疗，密切监测，并在蛋白尿恶化的情况下停止治疗。
纤维板层肝细胞癌(FLHCC)、混合性肝细胞癌-胆管癌(CCC)患者
FLHCC和混合性HCC/CCC是少见的病理亚型。FLHCC在年龄较小(40岁)人群中更常见。与传统的HCC相比，FLHCC与病*性肝炎、酒精或其他潜在的炎症性肝病等危险因素无关。在疾病晚期，预后较差，中位生存期不足12个月。考虑到疾病的罕见性和有限的发病率，还未进行随机对照试验来评估最有效的治疗策略。系统治疗是主要基于5-Fu的联合化疗，但FLHCC常常发生化疗抵抗。靶向治疗包括索拉非尼效果有限。关于使用ICI的病例报告有限，疾病缓解情况不尽相同，从疾病进展到完全缓解，值得注意的是，一例PD-L1表达为10%的患者出现了完全缓解。
HCC/CCC是另一种少见的原发性肝癌亚型，其特点是活检或手术标本中同时存在肝细胞和胆管细胞成分。根据诊断时肿瘤和/或转移瘤的主要类型，依据HCC或CCC指南进行治疗。未来的发展方向将涉及肿瘤的全面分子谱分析。虽然综合方法和遗传改变的表征发现了肝内CCC中的成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合和异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变等靶点，但HCC/CCC的分子改变仍未得到很好的表征。
失代偿性肝硬化(Child-PughB和C级)患者
HCC通常发生在肝硬化后，其自然病程导致肝失代偿和器官衰竭。目前已批准的系统治疗以及TKI，有一定的肝*性风险，因此临床中应谨慎使用。这些药物在Child-PughB和C级患者中的疗效和安全性数据有限。MKI和ICI可在一定程度上谨慎应用于Child-PughB级患者，然而，当地药物的可获得性及适应症问题可能会限制治疗选择。由于缺乏治疗有效的证据，肝功能Child-PughC级患者不应接受靶向治疗，而应给予最佳支持治疗。
老年患者
HCC的发病率与年龄有关。虽然没有界定老年人群年龄的一致意见，65岁相当于目前被批准用于治疗HCC的系统药物试验的患者的中位年龄。考虑到年龄是一个预后因素，目前的证据表明，以65岁作为界值，总生存期无显著性差异。目前的证据支持减少索拉非尼的起始剂量，并及时随访，以便早期管理不良事件，特别是在75岁患者中。然而，大多数老年患者的可用信息来自于索拉非尼的研究，而对其他药物的了解较少。
有明显出血史患者
在肝硬化患者中，静脉曲张结扎术后静脉曲张出血的风险高达15%，主要取决于与肝功能相关的临床参数，而不是凝血障碍。在这种情况下，考虑到与合并肝硬化的相互作用，抗血管生成药物可能会增加风险。除了静脉曲张出血外，抗血管生成治疗中出血事件相对频繁，包括鼻出血和牙龈出血，这在HCC患者和非HCC患者中都有报道。
最近，在IMbrave试验中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗组有25.2%的患者发生出血事件(任意级别)，而索拉非尼组有17.3%的患者发生出血事件。尽管严重出血事件的发生率与既往研究中贝伐珠单抗相似，有必要进行阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的真实世界研究来评估IMbrave试验的普遍性。最重要的是，在过去的几十年里，静脉曲张筛查使静脉曲张出血及相关死亡率显著下降。在新诊断为肝硬化的患者中，这类筛查目前得到了一些指南共识的认可。
接受血液透析的患者
与非透析患者相比，接受血液透析的患者通常被诊断为更晚期的肝癌，从而导致更糟糕的预后。索拉非尼在接受血液透析的HCC患者中应用似乎是可行的，其结果与未进行血液透析的患者相似，但在给这些患者服用索拉非尼之前，应谨慎并进行全面的临床评估。最近发表的一篇关于接受血液透析的转移性肾癌患者进行靶向和免疫治疗的综述，患者接受索拉非尼、纳武单抗以及贝伐珠单抗治疗，结论是血液透析似乎并没有改变这些药物的预期疗效和安全性。因此，这些药物似乎可以安全地用于接受血液透析的患者。
血管侵犯或门静脉血栓形成患者
HCC患者病理性血栓形成的风险较高，门静脉血栓是HCC和肝硬化患者最常见的血栓并发症。研究表明，门静脉癌栓(PVTT)患者的预后取决于其等级，主干PVTT患者的中位生存期仅为2-5个月。诊断为PVTT的HCC患者被分为BCLCC期，一些指南建议对这些患者进行系统治疗。大多数数据是基于索拉非尼治疗。仑伐替尼是一个可行的选择。在东方国家，对肝切除、经动脉化疗栓塞、放射治疗、钇-90放射栓塞、肝动脉灌注化疗以及联合索拉非尼等治疗伴PVTT的HCC进行了研究，取得了令人满意的结果。伴PVTT的HCC患者的治疗仍然具有挑战性，需要基于大量患者队列的前瞻性随机试验的明确证据。
结语
治疗这些特殊HCC患者具有一定的挑战，应该鼓励，设计适合他们需求的管理方案，并进行临床试验，以解决目前的未解决的问题。HCC本身是一种异质性疾病，而HCC患者具有的高度异质性，增加了疾病的复杂性。未来，HCC的治疗应更多地反映这种异质性。
参考文献：
RimassaL,etal.SYSTEMICTREATMENTOFHCCINSPECIALPOPULATIONS.JHepatol.Nov25:S-(20)-7.
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