肝细胞癌（HCC）是世界上第二大常见的癌症死亡原因，我国每年新发肝癌患者占全世界肝癌患者的一半以上，我国肝癌患者多在乙型肝炎肝硬化的基础上发展而来，近一半以上的肝癌患者在诊断时即处于中晚期而丧失手术治疗的机会。肝癌的治疗方法主要有肝切除、肝移植、消融、经肝动脉化疗栓塞术、靶向治疗和免疫治疗等，但因HCC存在较强的异质性，治疗效果不佳，多学科综合治疗是延长肝癌患者存活时间的有效途径。
肝移植具有完整切除肿瘤、治愈肝硬化以及清除HBV的三重优势，我国肝移植患者中有近一半是肝癌患者。自年引入Milan标准以来，学术界已经提出了许多肝癌肝移植的选择标准，移植术后的远期效果也在不断提高，符合Milan标准的肝癌肝移植患者术后5年生存率可超过85%。但是器官的严重短缺造成在移植等待名单中的肝癌患者因等待时间过长、肿瘤进展而从等待名单上脱落。对超过Milan标准的肝癌肝移植患者可以通过介入治疗、消融治疗等降期手段进行降级，使部分患者被重新纳入肝移植等待名单之中。对部分超出肝癌肝移植标准的患者，若经降期治疗后达到相关移植标准再接受肝移植，可达到与符合标准受者相似的无瘤生存期与总体生存期。
近年来在肝癌系统治疗领域，随着新兴靶向治疗及免疫治疗的出现，中晚期肝癌的治疗模式发生了较大改变，这其中以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗最为显著，患者生存期得到显著延长，部分患者甚至可以从不可切除转化为可切除，甚至成功实施移植。最近的一项ICIs联合抗血管生成抑制剂研究（IMbrave）显示两者联合治疗能有效地克服耐药和提高疗效［1］，已成为晚期HCC一线治疗的新方案，对于不同分期肝癌的免疫治疗相关临床研究也在火热的进行中。因此，肝癌的免疫治疗时代已经来临，而其必将对肝癌肝移植领域产生一定的影响。本文将从这一视角进行梳理和展望，同时本期也邀请了国内多位肝移植领域内的专家针对肝癌肝移植的降期治疗、移植术后肿瘤复发的治疗、肿瘤复发后免疫抑制剂的应用等多个方面进行深入探讨。
1肝癌肝移植与免疫的关系
肝脏与免疫有着非常密切的关系，正常人体肝脏内含有非常丰富的免疫细胞，如Kupffer细胞、肝血窦内皮细胞、树突状细胞、肝星状细胞、淋巴细胞等。正常人体肝脏约含个淋巴细胞，广泛分布于肝脏实质和汇管区，其中大部分为T淋巴细胞（63%），其次为自然杀伤细胞（31%）和B淋巴细胞（6%），这些细胞构建了肝脏强大的免疫功能，也正是肝脏内多种免疫相关细胞共存的环境使得肝脏成为一个“免疫豁免”器官。
HCC是与炎症高度相关的肿瘤，在慢性肝炎的基础上逐步发展成为肝癌，肝脏肿瘤微环境（TME）中免疫细胞比例出现严重失衡，免疫细胞功能和抗原递呈功能受损以及多个抑制性受体-配体通路的激活导致了免疫耐受和免疫逃逸。免疫检查点是在免疫细胞上表达的抑制性分子，如抗细胞*性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4和抗程序性死亡受体（PD-1），在防止T淋巴细胞过度激活导致的炎症损伤和维持自身免疫中起保护作用。PD-1/PD-L1是TME中引起免疫逃逸的关键通路，肿瘤细胞表达的PD-L1与淋巴细胞表达的PD-1结合，会抑制淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤，同时肿瘤的生长会加快血管异生，进而导致TME中多条免疫抑制通路的激活［2］。肿瘤免疫治疗是通过增强或恢复机体免疫系统的监视和杀伤能力，纠正免疫微环境失衡进而杀伤肿瘤细胞［3］。目前肿瘤免疫治疗主要包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制和免疫细胞过继治疗三个方面，免疫检查点抑制治疗主要是针对免疫耐受关键靶点的单克隆抗体，例如PD-1/PD-L1单抗正是通过阻断PD-L1与PD-1的结合，增加了T淋巴细胞对肿瘤的杀伤能力，联合抗血管生成抑制剂可通过抑制血管内皮生长因子诱导肿瘤血管的正常化，重塑肝癌TME［4］。
对于器官移植来说，联合多条免疫抑制调控通路、靶向阻断激活免疫反应的通路可诱导移植物免疫耐受，其中CTLA-4和PD-1两条共刺激信号途径均可诱导移植免疫耐受，前者在诱导和维持免疫耐受中处于主导作用，而后者主要在免疫耐受的维持上发挥作用。免疫抑制性通路在肿瘤免疫和移植免疫中不同作用，反映到肝癌肝移植中就是如何取得免疫耐受和抗肿瘤免疫之间的平衡。
2免疫治疗在肝癌中的应用
自年以来，以ICIs为代表的癌症免疫治疗取得了实质性进展，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，ICIs具有更高的客观反应率和更低的不良反应，这使得它对肝癌更加有效。Nivolumab和Pembrolizumab都是PD-1特异性的抗体，早期的临床研究得出Nivolumab对晚期HCC的反应率为14.3％，而Pembrolizumab为17％。在一项纳入例晚期HCC患者的临床研究［5］中,通过使用Nivolumab治疗，超过58%患者得到了疾病的控制，并且超过20%的患者表现出明显的肿瘤负荷下降。基于良好的临床试验研究结果，这两者均已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为中晚期不可切除肝癌的二线治疗方案。年3月中国国家药品监督管理局批准了首个肝癌二线免疫治疗药物——卡瑞利珠单抗（Camrelizumab），它是基于我国HBV相关肝癌患者特征的一项临床研究，临床客观缓解率达到了14.7%，中位生存时间达到了13.8个月［6］，这使得它被批准用于接受过索拉非尼治疗或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者，成为我国首个被批准治疗晚期HCC患者的PD-1单抗。年中国临床肿瘤学会肝癌指南将上述三种PD-1单抗均列为肝癌二线治疗方案（2A级证据，Ⅰ级推荐）。
抗血管生成疗法与免疫疗法具有协同作用［7］，ICIs和TKIs的组合在HCC的治疗中引起广泛