通信作者：陈敏山教授
徐立教授
徐立，陈敏山，胡自力.肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的作用[J].中国实用外科杂志,,41(3):-.
肝动脉灌注化疗在肝癌转化
治疗中的作用
徐立，陈敏山，胡自力
中国实用外科杂志,,41(3):-
摘要根治性切除是肝癌病人得以长期生存的主要治疗手段，然而我国肝癌诊断时大部分为中晚期，可行根治性切除者＜30%。众多学者尝试利用多种方式对初始不可切除肝癌进行转化治疗，力争缩小肿瘤或使肝癌降期，以创造更多手术切除机会。近年来，奥沙利铂/亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案肝动脉灌注化疗在不可切除肝癌病人中呈现出明显优于传统方案的有效率及安全性，大大提高了中晚期肝癌病人的根治性手术切除率，以其为核心的综合治疗在肝癌病人转化治疗中发挥着日益重要的作用。
基金项目：国家科技重大专项（No.ZX，No.ZX）
作者单位：中山大学肿瘤防治中心肝脏外科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤协同创新中心，广东广州
通信作者：陈敏山，E-mail：chenmsh
sysucc.org.cn根治性切除是肝细胞癌（以下简称肝癌）病人获得长期生存的主要手段，然而大部分肝癌病人在初次就诊时已失去根治性切除机会［1］，我国大陆肝癌病人首次治疗中手术切除只占约30%［2］。晚期肝癌经转化治疗后肿瘤缩小或降期，二期行手术切除或肝移植者，术后5年生存率为24.9%～57.0％，与可切除病人接受根治性切除术后5年生存率（30%～60％）基本相当［3］。因此，关于转化治疗的探索对于提高肝癌总体治疗效果具有重大意义。肝动脉灌注化疗（HAIC）常用方案为以顺铂/5-FU为基础的方案，并被日本肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓肝癌的标准治疗［4］。近年来国内研究者对HAIC的化疗方案进行了改进，并经研究证实以奥沙利铂为基础FOLFOX方案的HAIC用于治疗中晚期肝癌可明显提高肿瘤反应率，增加病人手术机会，且安全可行［5-6］。HAIC除单独使用外，与其他治疗方式联合应用在转化治疗方面也表现出令人惊喜的结果。本文结合笔者中心经验，对以FOLFOX-HAIC为核心的综合治疗在肝癌转化治疗中的作用进行探讨。
1FOLFOX-HAIC：中国特色的HAICHAIC最早为日本学者报道，年左右日韩学者开始尝试以顺铂为基础的化疗方案，年日本一项回顾性研究以低剂量顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）（FP方案）治疗伴PVTT的肝癌病人，48例病人中有4例病人完全缓解（CR），19例病人部分缓解（PR），客观反应率（ORR）为48%［7］。之后的报道中，大多以单药顺铂方案和FP方案为主，也有研究者尝试FP联合干扰素-α（IFN-α），但IFN-α并不增加疗效。以顺铂为基础的HAIC化疗方案也被日本肝癌指南推荐为伴静脉癌栓肝癌的标准治疗［4］，但各项研究样本量较小，疗效差异较大（ORR19.2%～48.0%），亟待更为有效的化疗方案。年Qin等［8］牵头的一项亚太多中心随机对照研究（EACH）对比了奥沙利铂/亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）全身化疗与多柔比星治疗晚期肝癌病人的疗效与安全性，研究结果显示，FOLFOX4方案全身化疗能够延长病人无进展生存期（PFS）及提高ORR，两组中位PFS分别为2.93个月、1.77个月，P＜0.01；ORR分别为8.15%、2.67%，P=0.02。尽管研究总人群总生存期（OS）差异无统计学意义（中位OS6.40个月vs.4.97个月，P=0.07），然而我国病人的亚组分析中FOLFOX4方案显示出明显的生存获益（中位OS5.9个月vs.4.3个月，P=0.）。因此，FOLFOX方案全身化疗已被纳入我国《原发性肝癌诊疗规范》［9］。在此背景下，笔者中心提出将FOLFOX方案进行改良并应用至晚期肝癌病人的HAIC治疗，取得可喜的疗效，ORR高达40.8%～47.8%［6，10］。笔者中心也在肝癌病人中开展了前瞻性非随机对照研究［5］，证明FOLFOX-HAIC相较于肝动脉栓塞化疗（TACE）可明显提高不可切除肝癌病人的ORR（54.1%vs.9.8%，P＜0.01），且令更多病人通过转化治疗获得手术切除机会（26.3%vs.7.3%，P=0.）。该方案与以往HAIC方案的区别除了采用新的化疗药物外，不同之处还在于每次行HAIC时都重新行肝动脉造影并置管于当时肿瘤主要负荷的供血动脉，能够更准确地实时调整给药部位，提高主要肿瘤中化疗药物的浓度，提高疗效的同时兼顾了安全性，形成了具有中国特色的FOLFOX-HAIC方案。
2FOLFOX-HAIC作为转化治疗的优势TACE是以往治疗不可切除肝癌的标准手段［11-13］。但对于肿瘤直径＞10cm的病人，TACE的长期疗效并不令人满意，疾病控制率（DCR）＜50%，中位OS仅6.5~9.1个月［14-15］。TACE治疗大肝癌病人疗效不佳的原因之一可能是因为巨大肿瘤的供血血管及其交通支较多，由于耐受栓塞的总剂量限制，难以对肿瘤实施彻底的栓塞。另外，大肝癌栓塞相关的不良事件的发生风险也相应增加，如栓塞综合征及异位栓塞等，其死亡率可高达6.5%～20.0%［15-16］。FOLFOX-HAIC采用持续给药方式，一方面明显增加了化疗药物的总剂量，延长了高浓度化疗药物的作用时间，可取得更好的缩瘤效果；另一方面由于不使用栓塞剂，杜绝了栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生，也避免了由于肿瘤炎症渗出导致的周围组织粘连，为二期手术切除提供了更为有利的条件。因此，FOLFOX-HAIC作为转化治疗手段相比传统TACE可能有更为明显的优势。Gourd等［17］进一步针对不可切除的早中期大肝癌（肿瘤最大径≥7cm）病人中开展了FOLFOX-HAIC对比TACE的Ⅲ期前瞻性随机对照研究，现有数据分析显示，FOLFOX-HAIC组病人的OS明显较TACE组病人延长（23.10个月vs.16.07个月，P＜0.01），治疗相关严重不良事件发生率也较低（19%vs.30%，P=0.03），FOLFOX-HAIC组经转化治疗后接受根治性手术切除的比例也明显提高（23.8%vs.11.5%，P=0.）。该研究结果进一步证实了FOLFOX-HAIC作为肝癌转化治疗手段的价值，与传统TACE相比，其优势体现在：（1）转化率更高。（2）不良反应发生率较低。（3）对后续手术操作影响小。（4）易操作，易普及。FOLFOX-HAIC根据肝内主要肿瘤负荷的血供情况进行置管，大多置管于肝右或肝左动脉，少数病例置管于肝固有动脉进行灌注，无须超选至末梢动脉，对于操作技术及导管器械的要求相对较低，有一定血管介医院均可开展，且经短期培训后操作基本可达同质化，易于推广普及。
3FOLFOX-HAIC转化治疗的优势人群尽管FOLFOX-HAIC作为转化治疗较传统方法有明显优势，但其对不可切除肝癌的总体转化成功率仍不足30%，亟待探索其治疗的优势人群。中山大学肿瘤防治中心肝癌单病种团队结合自身经验及前期研究结果总结出肝癌转化治疗优势人群的临床特征，提出肝癌转化治疗优选标准的“中肿标准”（SYSUCriterion）：（1）单发肿瘤，或多发肿瘤但位于肝脏一侧。（2）无门静脉主干或下腔静脉癌栓，无肝外转移。（3）ECOGPS0~1分，肝功能Child-PughA级。该标准力求简洁扼要，容易记忆，为临床中快速甄别病人提供参考。对于超出该标准的病人并非不适合FOLFOX-HAIC，只是通过该方案治疗后达到根治性切除的可能性相对较低。而即使符合该标准的病人，也有部分难以达到预期的转化结果。今后，需要进一步针对优势/非优势人群的分子生物学特征进行探索，相关研究正在进行中。4展望随着肝癌系统治疗的快速进展，以FOLFOX-HAIC为核心的联合治疗显示出更可喜的转化效果。一项前瞻性随机Ⅲ期研究结果表明，FOLFOX-HAIC联合索拉非尼治疗合并门静脉癌栓的晚期肝癌无论在OS（13.37个月vs.7.13个月，P＜0.01）、PFS（7.03个月vs.2.60个月，P＜0.01）、ORR（40.8%vs.2.5%，P＜0.01）方面均较索拉非尼单药呈现出显著优势。与此同时，联合治疗组中有16例病人后续接受了根治性手术切除，其中3例肿瘤完全坏死，而索拉非尼组仅1例接受了根治性手术切除（转化成功率12.8%vs.0.8%，P＜0.01）［18］。除与靶向药物联合外，FOLFOX-HAIC与免疫治疗的联合也被尝试用于肝癌的转化治疗。年美国临床肿瘤学年会（ASCO）报道了一项FOLFOX-HAIC联合信迪利单克隆抗体治疗合并肉眼癌栓的局部晚期、潜在可切除肝癌病人的前瞻性Ⅱ期研究（NCT），初步结果显示，在26例可评价病人中有17例病人接受了手术切除（手术率65.4%），其中2例术后病理学检查结果证实肿瘤及癌栓完全坏死［病理学完全缓解（pCR）］，该研究表明FOLFOX-HAIC与免疫治疗的联合方案安全可行，对于局部晚期、潜在可切除肝癌病人可实现较高手术转化率［19］。综上所述，以奥沙利铂为基础的FOLFOX-HAIC表现出了可观的肿瘤客观反应率及手术转化率。具有中国特色的FOLFOX-HAIC，以及以其为核心的联合治疗方案可为初始无根治性手术机会的肝癌病人尤其是一般情况及肝功能较好、且无肝外转移的病人创造转化切除的机会。尽管目前针对肝癌转化治疗仍然缺乏大型随机对照研究，然而现阶段我国肝癌病人初诊时仍以中晚期为主，随着技术的普及和优势人群筛选和鉴定的相关研究取得进展，相信FOLFOX-HAIC及其联合方案将在肝癌病人的转化治疗中发挥越来越重要的作用，为更多肝癌病人创造根治性切除机会，使更多肝癌病人获得高质量的长期生存。
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