我国是肝癌高发国家，新发肝癌患者占全球总新发肝癌患者病例47%。肝癌致死率及术后复发率高，严重危害人民的生命健康。外科治疗仍是肝癌最主要的根治性治疗手段，而多学科协同、多种治疗方法结合的治疗模式已成为肝癌治疗领域基本特点。以下将结合本中心有限的经验，试述肝癌外科治疗的演变与发展趋势。
1肝癌外科治疗的阶段性进步
我国肝癌切除手术起步较晚，初诊晚期病例多、血流控制手段有限、解剖关系认识较浅等原因，制约了肝癌外科手术在我国的发展，医院*志强教授［1］、华中科技大学裘法祖教授［2］、医院吴孟超教授［3］、中医院区庆嘉教授［4］等一批中国肝胆外科的先行者，在肝脏系统解剖、肝脏血流控制及肝脏流出道等方面进行了重要的研究与探索，切实提高了手术可行性和安全性，为我国肝胆外科发展奠定了坚实的基础。在此基础上，伴随着影像技术和手术器械的进步,国际交流的广泛开展，我国肝胆外科专家对肝脏解剖认识不断加深，手术技巧日趋成熟，手术效果逐渐比肩国际一流水平［5］。
肝癌手术治疗方法尚无统一标准，随着肝癌外科实践与基础研究的进步，目前也积累了更多的肝癌外科治疗方法。通过肿瘤临床分期［6］、肝功能储备测量［7］和术后残肝体积测量［8］等评估方法，进一步提高了手术方案的合理性和手术安全性。除此之外，肝脏特异性对比剂［9］的使用也提高了早期肝癌的检出率，对早期肝癌的荷瘤肝段进行的解剖性切除，改善了肝癌患者远期疗效。针对一些不可切除晚期肝癌，术前使用肝动脉灌注化疗［10］、经肝动脉化疗栓塞［11］、放疗联合抗血管生成药及免疫治疗药物等非手术方法，使晚期肝癌转化成功，是提高肝癌可切除率的潜在方法。针对术后局部复发的肝癌患者，再次手术切除仍是有效治疗方法，与首次手术相比，再次手术的5年生存率仍可达到15%~50%［12］。肝移植是肝癌外科治疗的重要手段，符合米兰标准的肝癌患者移植后5年生存率可达75%，是早期肝癌合并明显肝硬化患者的理想治疗方式，但供肝的不足、费用高昂等原因，限制了国内肝移植的广泛开展［13］。经过以上对肝癌治疗经验的积累和探索，我国肝癌的外科治疗已形成较为完善的治疗体系，同时也在理念与技术细节上不断进行着变革和更新。
经过早期的实践探索，我国肝脏外科逐渐建立了富有中国特色的肝癌外科治疗模式。年陈孝平院士［14］团队根据临床研究和影像学测定首次提出：相同解剖范围内的肝切除，体积越大的肿瘤，切除的正常肝组织越少。这从理论上突破了当时国际上普遍存在的大肝癌手术切肝量大，易发生肝衰竭的认识误区，认识到肝切除手术成功与肝切除体积而非与肿瘤大小密切相关，推动国内外大肝癌外科治疗的发展。另外，我国年肝移植数量如今位居于世界第二位，结合我国实际，浙江大学郑树森院士团队［15］提出了肝癌肝移植受者选择标准——“杭州标准”，突破了原有标准对肿瘤大小等形态学指标的严格限制，安全有效地拓展了“米兰标准”［16］。除此之外，精准外科是21世纪外科新理念，董家鸿教授［17］率先在国际上提出肝脏精准外科治疗是立足于手术安全性、治疗有效性、干预微创性和合理效费比四个维度交集上的创新理念，强调对病灶切除的同时对脏器实施保护，使肝癌患者的获益最大化。这些研究和实践受到国际同行的认可，推动了国际肝癌外科的发展的同时，也推进我国肝癌外科治疗步入国际领先行列。
2肝癌外科治疗理念的变迁
肝癌外科治疗理念的变迁和手术技巧、手术器械的进步密切关联。随着对肝脏解剖结构的深入理解，肝脏可切除区域从边缘小肝癌区域向肝门部及尾状叶［18］、横向联合肝段拓展，精确的肝段、亚肝段切除术逐渐成为保留更多肝实质的合理术式。手术适应证也伴随这些技术的进步而改写。
解剖性肝切除与非规则肝切除是肝外科
年11月12-11月15日，中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，医院的樊嘉院士分享了《肝癌的免疫微环境和免疫治疗新策略》。
樊嘉院士肝癌仍是最大挑战之一
年统计数据显示，全球范围内肝癌发病率居第六位，死亡率居第四位。中国新发肝癌占全球的55%，总体5年生存率仅7~10%，仅有30%患者有手术切除机会，术后5年转移/复发率为60%~70%。治疗结果及预后差异巨大。肝脏是免疫器官肝脏由肝脏细胞和非肝脏细胞组成，其中肝脏细胞占60%~80%。免疫细胞占细胞总数的10%~20%，在维持机体耐受中发挥了重要作用。肝脏微环境易发生癌转移，肝癌发展与微环境相关肝脏是最常见的癌转移靶器官，肝细胞和免疫细胞共同营造了“促转移微环境”。肝癌发生发展也与微环境密切相关：多种因素导致微环境紊乱，从而促进肝癌发生，微环境免疫炎症反应的失衡是最关键机制之一。肝脏微环境决定肝癌病理类型在凋亡微环境下，通过免疫炎症表观调控，最终形成肝细胞癌；坏死微环境下，通过免疫炎症表观调控，最终形成胆管细胞癌。调控肝癌微环境是重要治疗手段多激酶抑制剂是同时针对肝癌细胞和肝癌微环境研发的靶向药物，包括调控微环境血管生成、免疫调控、炎症反应。而仅针对肝癌细胞的单激酶抑制剂在随机临床研究多以失败告终，例如C-MET抑制剂，潜在的原因可能在于：激活了癌细胞内在的免疫抑制机制（PD-L1表达上调）。阐明肝癌免疫微环境是重中之重PD-1/PD-L1抗体在肝癌中的有效率居于各类药物之首，但仍有待提高。因此，深入阐明肝癌免疫微环境调控机制，具有重大临床意义。肝癌免疫微环境：系列探索
樊嘉院士从免疫微环境细胞成分、免疫微环境调控因子、免疫微环境的异质性、免疫微环境的可塑性、免疫治疗策略及展望五个方面阐述了樊嘉院士团队关于免疫微环境的系列探索。免疫微环境细胞成分
微环境Treg/CTL平衡决定肝癌预后年，樊嘉教授团队发表在《JCO》杂志的研究综合评价了淋巴细胞的密度、部位、亚群和功能状态。结果显示：活化的杀伤性T细胞（CTL）/调节性T细胞（Treg）比例的平衡决定了肝癌预后。微环境中Treg与巨噬细胞（MΦ)协同促进耐药年樊嘉教授团队发表在《Gastroenterology》的研究显示，缺氧等应激因素可导致Treg与MΦ聚集，而促进索拉非尼耐药；当去除或抑制微环境Treg与MΦ的聚集，可部分逆转索拉非尼耐药。微环境Treg抑制γδT的杀伤能力γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，利用细胞*效应杀伤肿瘤细胞是其功能之一。年发表的一项研究显示：在肝癌微环境中，γδT细胞中NKG2D及IFNγ表达下调。Treg通过TGF-β、IL-10抑制γδT细胞的杀伤能力，从而导致免疫激活与免疫抑制失衡，最终免疫耐受。微环境B细胞和CD8细胞协同抗癌研究显示，微环境B细胞主要表现为IgD-IgG+CD27-CD38-记忆表型，B细胞通过IFNγ、granzymeB、TEAIL与CD8协同抗癌。微环境免疫细胞的总体特征最新的一项研究中，单细胞技术揭示肝癌微环境免疫细胞亚群的总体特征，该研究结果已被《celldiscovery》接收。免疫微环境调控因子
微环境免疫检查点：PD-L1表达微环境PD-L1高表达与预后较差显著相关，PD-L1诱导以Treg为主的促癌微环境形成。年，樊嘉院士团队开展的研究探索了PD-1抗体预防肝癌术后复发的个体化方案。目前，多中心随机对照研究正在进行中。微环境免疫检查点：PD-Ls扩增癌细胞中，PD-L1/L2呈现一定比例的扩增，癌细胞免疫抑制与PD-L1/L2高表达显著相关。微环境免疫检查点：B7-H3B7-H3在肝癌细胞及微环境免疫细胞特异性表达上调，B7-H3高表达导致免疫细胞杀伤及增殖能力下降。微环境免疫检查点：补偿机制免疫细胞可同时表达多种免疫检查点分子，是多种联合治疗方案开发的基础。既往研究显示，PD1+CD8+T细胞可进一步分为TIM3+和TIM3-两个亚群。趋化因子调控微环境单核细胞微环境和癌细胞内在因素共同导致CCL15大量分泌，CCL15招募CD14+单核细胞最终导致免疫抑制和血管生成，从而促进肿瘤快速发展。趋化因子调控微环境巨噬细胞肝癌细胞通过M-CSF募集CSFR1+巨噬细胞（TAM），巨噬细胞可分化为M2亚型最终促进肝癌进展。趋化因子调控微环境中性粒细胞肝癌细胞通过CXCL5、IL-8等招募中性粒细胞（TAN），微环境中性粒细胞可分化为N2亚型可促进肝癌进展。肝癌细胞与免疫细胞共同构建了促癌微环境。通过招募炎症细胞、抑制抗肿瘤免疫反应、促进血管生成/促进肿瘤耐药最终导致了肝癌的发生，并导致侵袭和转移。免疫微环境的异质性
免疫微环境的空间异质性免疫细胞不同空间位置上（癌旁、交界、癌内）存在异质性，即形成了所谓的热肿瘤、冷肿瘤等免疫分型。免疫微环境的时间异质性肝内转移灶发生了HLALOH等抗癌递呈系统异常。今年樊嘉院士团队发表在《JHepatol》的研究显示，在T1、T2、T3三个亚克隆肿瘤细胞中，T3亚克隆HLA-B24：02缺失而导致其无法被特异性TCR所识别，转移灶借此逃避了抗体特异性T细胞的攻击和杀伤。多发肝癌的免疫微环境异质性同样，今年嘉院士团队发表在《JHepatol》杂志的研究中探索了多发肝癌的免疫微环境异质性。研究显示，多中心起源的肿瘤细胞中，微环境CD8+T细胞多，微环境间异质性强；单中心起源的肿瘤细胞中，微环境巨噬细胞多，微环境间异质性弱。微环境新抗原及TCR异质性今年发表在《JHepatol》杂志的研究显示：新抗原存在显著的时空异质性（源于突变的异质性）。进一步的探索发现，微环境T细胞TCR的克隆状态和多样性更加复杂。微环境免疫编辑的效力有限另一项发表在《JHepatol》杂志的研究显示，免疫编辑会清除突变的癌细胞，但在肝癌中免疫编辑效力却严重不足，进一步研究显示：免疫编辑与微环境CD8+T细胞呈正相关，存在着空间异质性。免疫微环境：原发vs复发另一项研究利用ScRNAseq探索了肝癌原发和早期复发灶的微生态系统，已被《Cell》杂志接收，该研究利用单细胞RNAseq分析了个细胞，发现12例原发灶（PT），6例早期复发灶（RT）。并利用单细胞RNAseq和BulkRNAseq和免疫组化进行了验证。研究者发现了肝癌早期复发的免疫微环境特征：与原发肝癌相比，早期复发肝癌的免疫微环境截然不同，DC和CD8+T细胞增加，但杀伤力降低，而Treg细胞减少。早期复发灶CD8+T细胞功能特点：PT和RTCD8+T细胞所处的细胞状态完全不同；RTCD8+T细胞的状态特征：低细胞*性、低耗竭状态，虽然CD8+T细胞多，但并不会杀伤肿瘤细胞的作用。同时研究发现了肝癌早期复发新靶点（CD+CD8+T细胞）：在RTCD8+T细胞特征性表达谱中，耗竭信号通路和OX40信号通路相关蛋白表达下调，提示CD8+T细胞处于非激活状态；CD8+T细胞特异性表达KLRB1基因，即CD分子。T细胞*性：CD+CD8+T细胞*性低于CD-CD8+T细胞。对于CD+CD8+T细胞增加肿瘤细胞，其二次复发风险也增高。复发肿瘤细胞移植抗原提呈：与PT相比，RT肿瘤细胞中PD-L1和CTLA4的表达上调。RT肿瘤细胞表达PD-L1能竞争性结合DC细胞CD80分子，抑制DC细胞与CD8+T细胞间CD80-CD28共刺激信号，而导致CD8+T细胞杀伤*性降低。免疫微环境的可塑性
免疫微环境抗癌与促癌的转化年樊嘉院士团队在《ClinCancerRes》杂志发表的研究显示，粘膜相关T细胞（MAIT）类似于TAM、TAN，会导致功能重塑。微环境因素驯化下，MAIT由抗癌表型项促癌表型转化。微环境免疫细胞分化状态微环境B细胞从初始状态到浆细胞有7个分化状态。分化过程中的异质性是B细胞抗癌/促癌双重作用的重要基础。微环境免疫细胞的基因效应表型一项正在进行的研究显示，各个T细胞亚群在微环境的记忆效应表型显著不同；不同微环境中，T细胞记忆效应表型会发生动态变化。部分治疗策略与展望
帕博利珠单抗已获批用于肝癌的二线治疗，是基于一项开放标签II期单臂KEYNOTE-研究，该研究纳入例经索拉非尼治疗进展的患者，结果显示，客观缓解率（ORR）达到17%，疾病控制率（DCR）达62%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别达到4.9个月和12.9个月。I/II期CheckMate研究中，例既往接受索拉非尼治疗的患者按1:1:1比例随机分配接受不同剂量的纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，结果显示，在三个治疗组均观察到了获益。其中接受纳武利尤单抗（1mg/kg，Q3W）+伊匹木单抗（3mg/kg，Q3W）的中位OS为22.8个月，ORR达32%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗也已获批用于肝癌的二线治疗。今年晚期肝癌一线治疗迎来较大突破，基于IMbrave研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已获批用于肝癌的一线治疗。IMbrave是一项在例既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝癌患者中开展的全球性Ⅲ期研究。患者按2∶1比例随机接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或索拉非尼治疗。结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月（HR=0.58，P=0.），两组的ORR分别为27.3%和11.9%。此外，今年ASCO上公布的一项II期研究显示，纳武利尤单抗用于肝癌新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）达到37.5%。策略抗原疫苗、DC疫苗等手段，提高“新”抗原负荷。通过表观调控等方法，促“冷肿瘤”为“热肿瘤”。通过联合治疗包括免疫+放化疗、免疫+靶向，提高免疫治疗疗效。展望利用并开发新技术，明确微环境复杂的细胞成分、鉴定新亚群和治疗靶点；微环境细胞呈现连续、动态、可逆的变化，把握关键节点，促进抗癌方向转变；重视微环境细胞的空间分布和时间发展的异质性，及其对治疗敏感性的影响！预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇昨天一位男性肝癌患者因右上腹肝区疼痛来诊。四诊处方后，董师为其针灸，取上脘、中脘、天枢、气海、关元、期门、章门、迎香、百会、印堂、素髎、足三里、阳陵泉、太冲诸穴，留针半小时，病人感觉良好。取针后病人突然感觉肝区疼痛，自觉肝区有压迫感，并伴有呼吸困难。查其腹部，腹软不拒按，亦未见腹肌痉挛。因其疼痛为刺痛，判断为气滞血瘀。董师对其进行第二次针灸，针以下穴位：左土水、尺肝穴（位于左上臂太渊与尺泽连线之中点）、足三里、阳陵泉、太冲、然谷、公孙、太白、迎香、三阴交等穴，针后疼痛未缓解。随后董师在左耳中找压痛点并针以下穴位：肝、交感、神门、枕等，患者痛感依然没有减轻，呼吸仍然有窒息感。董师再嘱拔去所有针。让患者向左侧躺，取2.5寸针深刺右侧的阳陵泉、足三里，针入其疼痛即缓解。再取右侧丘墟，左然谷，疼痛又有缓解。最后取右风池与右巨髎，疼痛完全消失。留针十余分钟，病人自觉呼吸顺畅。出针后回家，一夜安眠。今天上午再诊时自述，疼痛未再发作。取穴思考：第一次针灸：董师常规取穴，以足三里、阳陵泉、太冲疏肝实脾；迎香可治一切痛症；百会、印堂安神。腹部诸穴以疏畅气机，平衡脏腑。取针后出现的剧烈疼痛，可能因针刺后调畅气机，使正气攻邪有力，导致正邪交争剧烈。第二次针灸：土水为董氏奇穴，可治疗肝区不适和胃痛；然谷、公孙、太白此三穴能调补脾肾，温阳通腹，可用于腹部诸症。但局部经络仍是阻滞，导致疼痛未减。第三次针灸：深刺阳陵泉、足三里有止痛效果。经言：“刺急者深内而久留之”。丘墟为胆经的原穴，肝胆相照，可以疏泄肝气；然谷为肾经的荥穴，是水中火穴，可以温补肾阳。其病灶位于足阳明胃经与足少阳胆经循行区，故取胆经风池和胃经巨髎穴，与阳陵泉和足三里相配，其治疗思路为：病在中间，针刺两端。此法疗效甚高，针入则痛减。诸穴针完，疼痛完全消失。从此案例中，我学到的经验有以下几点：其一，有时取穴疗效不高时，可能是针刺手法不对。其二，对于此类剧烈疼痛，可考虑用长针深刺法，往往疗效优于浅刺。其三，急症当疏针简刺，少针优于多针。其四，剧烈疼痛，可循经取穴。取该经的两端穴位，以治该经中间的疼痛。其五，针灸完全可以治疗剧烈疼痛。只要有信心，有经验，有技术，就一定可以取效。我们在临床上观察到，每每遇到剧烈疼痛患者，董师都是用针灸迅速取效，疗效之高，令人叹为观止。其六，董师重视针灸，且用针灸治病取效甚捷，由此亦增加了我们对于针灸的信心。董注：此文由我的学生邱晓珊与邵世杰合写。选择中医
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