赵明教授
赵明，伍家鸣，商昌珍，等.肝癌转化治疗相关技术方法及评价[J].中国实用外科杂志,,41(3):-.
肝癌转化治疗相关技术方法及评价
赵明1，伍家鸣2，商昌珍3，吕宁1
中国实用外科杂志,,41(3):-
摘要由于肝癌发病早期无明显症状，大部分肝癌病人确诊时已属中晚期，失去根治性手术切除的机会。转化治疗有望将部分初始不可切除肝癌转化为可切除或接受更为有效的局部治疗手段，为病人争取根治性治疗机会、进一步延长生存期。对于病灶局限肝内的中晚期病人，肝动脉栓塞化疗（TACE）及肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗可以缩小肿瘤负荷，或通过门静脉栓塞术（PVE）及联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）增大残肝体积以实现转化后手术切除。对于合并大血管癌栓的肝癌，通过HAIC及TARE治疗、或者联合外照射及立体定向放疗（SBRT），有望实现肿瘤及癌栓退缩，为手术切除及局部治疗创造条件。对于存在肝外寡转移的肝癌病人，原发灶切除联合寡转移灶消融仍然可能帮助病人达到无瘤（NED）状态，给病人带来生存时间的延长和生活质量的提升。对于合并多发转移的晚期肝癌病人，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）、ICIs联合抗血管生成等系统治疗新模式带来生存期的不断延长，在合适的时机联合射频消融、TACE、HAIC等局部治疗有助于进一步延长无进展时间及生存时间。总之，随着治疗手段不断增多，肝癌转化治疗的概念外延需要进一步拓宽，越来越丰富的转化治疗技术手段也将推动中晚期肝癌从姑息向以根治为目的治疗的转化。基金项目：国家自然科学基金（No.）作者单位：1中山大学肿瘤防治中心微创介入科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心，广东广州；2广州中医院肿瘤科，广东中山；3中医院肝脏外科，广东广州通信作者：赵明，E-mail:zhaoming
sysucc.org.cn手术切除是可能治愈肝癌（本文特指肝细胞癌）的首选方法，但是由于肝癌发病早期无明显症状，我国肝癌病人早诊率仍相对较低，约70%的病人确诊时病情已属中晚期，失去了根治性切除机会，生存预后不佳［1］。肝癌病人初诊时无法手术切除的原因主要包括以下几个方面：（1）肝功能失代偿。（2）肝内肿瘤负荷过大手术难以达到R0切除，或存在肝外转移。（3）残肝体积不足。（4）合并大血管癌栓［2］。针对以上原因所导致的初诊时无法手术切除肝癌，通过转化治疗可使部分病人获得手术切除的机会，从而改善生存预后。传统狭义上的转化治疗是指对肿瘤体积大、分期晚，无法行手术切除的肝癌病人，通过一系列有效的治疗使得肿瘤退缩或降期到可以接受根治性手术。近年来，随着肝癌治疗中新的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，尤其是联合治疗模式的发展、肝动脉栓塞化疗（TACE）及肝动脉灌注化疗（HAIC）等血管介入治疗技术的进步，肝癌治疗客观反应率不断增高，为中晚期肝癌的治疗带来了更多机会，转化治疗的概念也在不断拓展和延伸。在广义层面上，对于肝脏功能不理想、肝脏剩余体积不足、肿瘤分期晚等所有原因导致无法接受根治性治疗的病人，通过各种治疗方法使得其能够获得以根治为目标的手术或者局部治疗机会，包括消融（ablation）、TACE等，以争取达到无瘤状态（NED），这种使治疗目标由姑息转向根治的治疗模式的转变都可称之为转化治疗。笔者认为，转化治疗不一定仅限于临床分期下降，而是通过某种治疗方式的干预使得疾病转变为更加有利于改善预后的治疗方式的运用，从而显著改善病人生存预后。本文就中晚期肝癌转化治疗相关的主要技术方法进行探讨。
1以减轻肿瘤负荷为目的的血管介入治疗1.1TACE90%以上的肝癌血供来自肝动脉，TACE通过肝动脉将化疗药物及栓塞剂注入至肿瘤内，通过物理阻断血供及化疗药物局部杀伤的共同作用导致肿瘤坏死，体积缩小，从而减轻肿瘤负荷，将一部分不能手术的肝癌病人经过TACE治疗后以达到移植或手术标准。美国一项单中心RCT研究报道，在73例接受肝移植的病人中有21例（28.8%）在初诊时超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受了肝移植，随访发现转化治疗后肝移植病人有较高复发率（9.5%vs.1.9%，P＞0.05），但总生存与米兰标准内的肝移植病人相似［3］。另外几项随机对照研究（RCT）的数据也表明，TACE为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益［4-6］。年我国一项纳入例肝癌病人的回顾性研究发现，对于其中82例经TACE治疗后获得部分缓解（PR）的病人，手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期（49个月vs.31个月，P=0.），和更高的5年生存率（26%vs.10%）。这项研究还发现对TACE产生应答的病人有更好的总生存期（OS），提示术前TACE本身可作为对肿瘤生物学行为的预测方法［7］。TACE术可作为对肿瘤生物学特性的试探治疗，如果肿瘤生物学行为高度恶性，强行手术切除很可能不能带来生存获益。TACE治疗中晚期肝癌目前临床数据比较丰富，通过缩小肿瘤再转化切除的循证医学证据较充足，已经得到比较广泛的认可。但TACE用于转化治疗仍需注意：（1）TACE治疗本身容易导致严重肝损害，对转化后的肝脏储备功能同样具有要求。（2）目前文献报道的TACE治疗中晚期肝癌转化率在11.9%～24.0%［7-9］，这与肿瘤的血供、对化疗的敏感度、肿瘤负荷较大均有关；未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。1.2HAICHAIC将导管直接放置至肝肿瘤供血动脉，将化疗药物直接注入肿瘤内，这种方式避免了肝脏的首过效应、局部药物浓度增加了数十倍以上。年韩国发表的一项多中心RCT研究显示，HAIC治疗的客观缓解率（ORR）明显高于索拉非尼（27.6%vs.3.4%，P=0.）［10］。Lyu等［11］发表的一项纳入了例晚期肝癌病人的回顾性研究发现，HAIC治疗的客观缓解率较索拉非尼具有明显优势，两组分别为47.8%和9.1%［改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST），P＜0.01］，在HAIC治疗组的病人中有47例（26.1%）实现了降期，有机会接受局部治疗。即使是和TACE治疗对比，HAIC也有更高的转化成功率，年ESMO年会报道的一项对比FOLFOX化疗方案的HAIC组与TACE组治疗疗效的Ⅲ期临床研究发现，对于直径＞7cm的巴塞罗那分期（BCLC）B期肝癌病人，两组病人客观缓解率分别为45.9%vs.17.9%［实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，P＜0.01］，HAIC组有38例病人接受手术切除，而TACE组仅18例（23.9%vs.11.5%，P=0.）［12］。另一项多中心Ⅲ期临床研究采用FOLFOX方案，HAIC联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗合并门侵犯肝功能Child-PughA级肝细胞癌病人，结果根据RECIST标准，SoraHAIC组的总有效率（40.8%）明显高于索拉非尼组（2.46%，P＜0.01），且有12.8%的病人在治疗后降期接受了根治性手术切除，有3例病人甚至获得了病理完全缓解（RECIST标准），如采用mRECIST标准，完全缓解病人达14例［13］。对于肿瘤负荷集中在肝内且合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融的机会，部分通过转化获得TACE治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（Child-PughA或B级）的病人，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。HAIC联合TKIs及ICIs治疗有进一步提高疗效的趋势，相关临床研究结果值得期待。
2对于大血管癌栓的放射治疗2.1外照射放疗肝癌病人若合并门静脉主要分支或主干/下腔静脉癌栓，相关指南一般不推荐手术切除，主要是因为手术过程中癌栓往往容易脱落导致转移，即使可以手术切除肿瘤，很可能术后短时间内出现复发转移。但门静脉癌栓对射线敏感，经放射治疗后门静脉癌栓通常退缩甚至消失，为手术创造了条件。有文献报道初诊时因门静脉大癌栓无法手术病人，经立体定向放疗（SBRT）后转化成功率约5.7%［14］。一项对比新辅助放疗后切除和直接切除对于合并门静脉癌栓肝癌病人疗效的大型RCT研究结果显示，两组病人术后1年生存率分别为75.2%vs.43.1%（P＜0.01），术后1年无瘤生存率分别为33.0%vs.14.9%（P＜0.01）［15］。另一项研究也证实对于合并门静脉癌栓的肝癌病人，术前放疗能够延长手术后的无进展生存时间和改善总生存［16］。但目前外照射放疗仍需解决降低放射性肝损伤发生率及呼吸运动的影响等问题。2.2肝动脉栓塞放疗肝动脉栓塞放疗（TARE）是将载有钇-90玻璃微球选择性地注射到肝癌靶血管，利用射线的局部杀伤作用治疗肿瘤。一项纳入例晚期肝癌病人的临床试验使用TARE介入治疗联合系统化疗进行转化治疗，入组的病人多为肝内多发病灶或者单发大肝癌，大血管受侵犯的肝癌病人，结果17.8%的病人成功转化后接受根治性手术，且长期随访发现生存期可与初始可切除病人疗效相媲美［17］。另一项包含例肝癌病人的临床研究报道，TARE治疗合并门静脉癌栓的肝功能Child-PughA级肝癌病人PR率为40%，在Child-PughB级病人中PR率为25%［18］。一项对比TACE与TARE治疗不可切除肝癌疗效的RCT研究显示，TARE较TACE治疗具有更高的客观反应率（30.8%vs.13.3%，P＜0.05），TARE组有15.4%的病人降期接受肝移植或射频消融［19］。总体来看，已有一些临床数据证实了TARE缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人TARE较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对储备功能影响较小［20］。
3肝外寡转移的消融治疗年ESMO结直肠癌指南中正式提出寡转移，指南中的定义是：转移部位≤2个，总体转移数目≤5个，不包括脑或多发骨转移［21］。对于肝癌病人，无论是依据BCLC分期、TNM分期还是中国分期（CNLC），存在肝外转移病灶均被分到晚期，各大指南优先推荐全身系统治疗。那么在肝脏病灶评估可切除的情况下，合并孤立肝外寡转移病灶的病人是否应该接受手术呢？一项包含例肝癌病人的长期随访研究结果显示，完全切除肺转移瘤的病人5年总生存率为36%，而未切除的病人5年总生存率仅3%［22］。多项临床研究发现即使是合并肺转移的肝癌病人，肺转移瘤切除也能够延长病人总体生存时间［23-25］。提示对于肝癌合并肝外寡转移病人，原发灶+转移灶根治性切除可能带来长期生存获益，主要困难在于病人能否耐受多器官手术的创伤及术后并发症增加。消融治疗对比手术切除具有创伤小、可重复、并发症少等优势，对于肝内单个病灶直径＜5cm，或者2~3个病灶直径＜3cm，局部消融治疗可达到与手术切除类似的疗效，已经写入指南1A类证据推荐［26］。原发灶切除+转移灶消融较多器官切除手术，有望减少手术创伤及降低并发症发生率。日本的一项多中心研究纳入32例原发灶可切除的肝癌肺转移病人，运用射频消融对肺转移瘤进行根治性毁损，随访发现病人1年总生存率为87%，中位生存期为37.7个月［27］。国内报道的一项回顾性研究运用射频消融治疗肝癌肺转移，病人1年生存率为73.4%［28］。笔者认为，对于肝内病灶可切除合并孤立性肝外转移的肝癌病人同样可以实现以转化为目的的治疗，而不完全都等同晚期而单纯运用系统治疗。原发灶切除+转移灶消融可能成肝癌其根治性治疗新模式，为病人生存预后带来获益。但目前对于存在远处转移的肝癌病人手术切除以及射频消融的循证医学证据尚不充分，仍然需要更多的前瞻性RCT研究进行证实，再联合ICIs及TKIs的治疗也是未来研究的方向。4增大残肝体积4.1门静脉栓塞术外科手术后残余肝体积不足导致的肝衰竭已经成为影响肝癌手术切除的一大制约因素。一般建议对于没有慢性肝病的病人，剩余肝体积占标准肝体积比例≥30%；对于合并肝硬化的肝癌病人，剩余肝体积占标准肝体积比例≥40%，同时须评估病人的肝脏储备功能（ICGR15）［29-31］。年日本东京大学开创性地使用门静脉栓塞术（PVE）阻断了肿瘤所在半肝的血流，使得患侧肝萎缩，而正常肝组织代偿性增大，显著降低了肝癌切除术后肝衰竭的风险［32］。此后PVE技术在世界范围内得到推广发展，广泛应用于剩余肝体积不足的肝癌病人，为部分病人获得了手术切除的机会。但是，PVE术后需要1个月以上间隔期等待正常肝组织的代偿性增生，有Meta分析结果显示约15%的病人在此过程中出现了肿瘤进展或转移，还有5%的病人手术后仍不能达到足够的残肝体积，导致无法如期完成肝癌切除手术［33-34］。4.2联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）为解决PVE术后间隔期过长的问题，年德国的Schlitt医生首次开展了第一次手术实施左右肝脏分割联合门静脉分支结扎，待无瘤侧肝脏增生后再次手术行ALPPS，一般在术后2周内残余正常肝体积可增长＞40%［35］。一项单中心研究报道显示，82%的肝癌病人经过ALPPS术后获得转化切除，且术后3年生存率＞60%［36］。一项回顾性研究报道与单纯PVE手术相比，ALPPS手术后病人正常肝组织增长速度明显更快且转化成功率更高（83%vs.66%）［37］。在年美国临床肿瘤学（ASCO）年会上报道的全球第一个对比PVE和ALPPS技术的前瞻性RCT研究显示，ALPPS组38例病人中有97.4%完成了肝切除，PVE组38例病人中仅65.8%完成手术，且ALPSS组正常肝脏增生速度明显更高（平均单日增生量15.4mL/dvs.3.8mL/d，P＜0.01）。在远期生存上，ALPPS组3年生存率为65.8%，PVE组3年生存率仅42.1%（HR0.50，95%CI0.26～0.98，P=0.），但ALPPS手术的并发症如胆漏、腹腔积液的发生率明显高于PVE手术（54.1%vs.20.0%）［38］。此外，文献［39-40］报道ALPPS手术相关死亡率约为10%。因此，ALPPS在增加剩余肝脏体积、为肝癌病人获得手术切除机会方面的优势较为明显，但是，ALPPS须在短期内实施两次手术，创伤较PVE更大。所以，ALPPS应用于剩余肝体积不足肝癌病人适应证的选择、创伤的控制仍须进一步优化，目前建议在肝脏外科领域经验丰富的中心探索实施。4.3TACE联合PVE或ALPPS有研究者尝试将PVE手术联合TACE以在手术间隔期控制肿瘤进展。一项纳入55例病人的研究对比了PVE联合TACE与单纯PVE手术的疗效，发现联合组91%的病人最终接受肝切除术，而单纯PVE术后仅68%（P=0.05），且PVE联合TACE组的3年生存率高于单纯PVE组（60%vs.20%，P=0.01）［41］。一项包含例病人的Meta分析结果发现，TACE联合PVE手术的转化成功率明显高于单纯PVE手术（90%vs.75%，P＜0.01），与ALPPS相当（90%vs.84%，P=0.），且TACE联合PVE方案围手术期并发症发生率及病死率均明显低于ALPPS手术［42］。近年来亦有TACE联合ALPPS用于初始无法切除的巨大肝癌后成功切除的病例报道，但临床证据有限［43-44］。总体而言，目前PVE手术已经比较成熟、临床数据充分，但促进肝组织增生速度慢，手术等待时间过长以致转化成功率不高是其劣势。ALPPS手术在增大残肝体积的效率和速度明显优于PVE手术，但手术创伤大、并发症风险高，应该避免身体状况差、合并基础病或高龄病人。TACE联合PVE在一定程度上克服了PVE手术间隔期过长的劣势，且并发症发生率较低，值得进一步探索。在临床实践中以增大残肝体积为目的的转化治疗应当根据病人身体状况及肿瘤位置选择合适的转化策略。5以转化为目的的系统治疗肝癌系统治疗客观缓解率比较见表1。
5.1TKIs索拉非尼和仑伐替尼均为晚期肝癌一线治疗推荐药物。根据SHARP研究的结果，索拉非尼一线治疗的客观缓解率仅有3.3%［45］。基于REFLECT研究报道的数据，仑伐替尼客观有效率达到21.5%［46］，但目前缺少仑伐替尼成功转化后手术切除的报道，提示TKIs单药在转化治疗作用有限。TKIs的治疗人群均为晚期病人，肿瘤负荷、器官累及程度、肝功能的状态均决定转化的可行性，需要寻求ORR更高的药物或联合用药进一步提高肿瘤客观反应率。5.2ICIs联合抗血管生成IMbrave研究的结果已经改变了晚期肝癌一线治疗的临床实践，根据文章报道的数据，在阿特珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组的例肝癌病人中，82%为BCLCC期病人，15%为BCLCB期病人，在ASCOGI最新更新的研究数据显示根据RECIST1.1标准阿特利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（T+A）治疗组的ORR为30%（95%CI，25~35），且有25例（7%）病人出现完全缓解。较高的客观缓解率提示ICIs联合抗血管生成治疗在晚期肝癌转化治疗中的潜力，但IMbrave研究病例的随访数据报道在一线T+A治疗后仅1.5%的病人接受了外科手术、1.2%的病人接受了TACE治疗，0.3%的病人接受了射频消融［47］。后续手术或局部治疗比例偏低可能与IMbrave研究纳入的存在远处转移的病人比例较高有关。以中国肝癌病人为主的信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体一线对比索拉非尼的Ⅲ期临床研究（ORIENT-32研究）近期报道的数据显示，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体方案与索拉非尼的ORR分别为20.5%和4.1%［48］。但需要注意的是，为避免增加术中出血风险，术前使用贝伐珠单克隆抗体的病人需要停药最少4周后才能接受手术。即使不可行外科切除，将既往接受系统治疗的病人转化成可以行消融、TACE等局部治疗，也将改善这部份病人的预后。5.3TKIs联合ICIs帕博丽珠单克隆抗体联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的Ib期Keynote研究最新报告的数据显示，可乐方案治疗的病人ORR达46%（mRECIST）/36%（RECIST），甚至有11%（mRECIST）的病人获得了CR［49］。纳武利尤单克隆抗体同样表现不俗，年ASCOGI上报道的另一项Ib期临床研究数据显示，仑伐替尼联合纳武利尤单克隆抗体纳入了30例病人（BCLCB期17例，BCLCC期13例），总体ORR76.7%，CR率为10%［50］。Ⅱ期临床试验卡瑞丽珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗晚期肝癌病人的数据显示，在一线治疗中病人ORR达到34.3%［51］。虽然尚缺乏在肝癌转化治疗的研究数据，但TKIs联合ICIs较高的客观缓解率无疑为晚期肝癌病人后续手术或局部治疗带来了更多机会，有利于延长病人生存期。5.4抗病*及内科治疗对于大部分BCLCD期的肝癌病人，由于病人无法耐受抗肿瘤治疗，仅能予以单纯姑息对症治疗，预后极差。但其中有小部分病人肝功能失代偿因乙肝病*大量复制、前期缺乏规范治疗等原因引起，经过积极的抗病*、护肝及内科对症治疗后肝功能明显改善，下降至肝功能Child-PughA~B级，且病人体力状况明显好转（PS0~2分），这部分病人后续治疗有望接受TKIs、ICLs、抗血管生成等抗肿瘤治疗，甚至有可能行消融、TACE或手术切除。年发表的一项针对阿根廷人群的队列研究观察了真实世界中例肝癌病人的治疗情况并随访至死亡，包括BCLCD期例（38.8%），其中27例病人在最佳支持治疗后接受了TACE治疗，有10例病人接受了索拉非尼治疗，与仅能接受支持治疗的病人相比能耐受抗肿瘤治疗的病人有更长的OS［52］。笔者认为通过积极干预使得病人从单纯支持治疗转到可接受抗肿瘤治疗同样属于转化治疗范畴，但目前这一领域的临床数据尚比较缺乏。
6结语近年来，随着外科手术和介入或消融等局部治疗手段的进步，以及一系列抗肿瘤新药的研发，转化治疗逐渐成为肝癌研究的热点（转化治疗路径见图1，肝癌转化治疗目标与方法见表2）。
对于初诊时病灶局限在肝内的病人，通过TACE/HAIC治疗可以达到缩小肿瘤负荷目的，或结合PVE/ALPPS技术增大残肝体积，可以实现转化后手术切除。对于合并大血管癌栓的肝癌病人，通过HAIC/TARE介入治疗、或者联合外照射/SBRT放疗，有望实现癌栓退缩甚至完全消失，为手术切除创造条件。对于存在肝外寡转移的肝癌病人，原发灶切除联合寡转移灶射频消融仍然可能帮助病人达到NED状态，为病人带来生存时间和生活质量的获益。即使是合并多发转移的晚期肝癌病人，随着TKIs联合ICIs、ICIs联合抗血管生成等系统治疗新模式带来生存期的不断延长，在合适的时机联合射频消融、TACE、HAIC等局部治疗有助于进一步降低肿瘤负荷、延长耐药时间。总之，随着治疗手段不断增多，肝癌转化治疗的概念外延需要进一步拓宽，越来越丰富的转化治疗技术手段也将推动中晚期肝癌从姑息向以根治为目的治疗转变。
参考文献
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