当前，原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高、预后差且具有高度异质性，治疗困难重重。创新免疫治疗因副作用小、治疗效果明显，已逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。目前，以PD-1/PD-L1为基础的联合方案为肝癌的治疗带来了新的变革，有望成为国内外中晚期肝细胞癌一线系统治疗的基石。其中，PD-L1单抗（Durvalumab，度伐利尤单抗，简称“D“）联合CTLA-4单抗（Tremelimumab，简称“T”）的双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（Study22研究）的中期结果以口头报告形式在ASCO亮相。结果显示T+D的新联合方案（Tmg单剂+Dmg，Q4W）治疗以二线患者为主的晚期肝细胞癌，中位总生存期达到18.73个月，客观缓解率为24%，且耐受性良好，3~4级治疗相关的不良反应发生率为35.1%。在年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，该研究继续公布了病*病因学分析的数据。
研究背景/方法?Study22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。
?既往研究表明，抗PD-(L)1和抗CTLA-4抗体作为免疫检查点抑制剂（ICI）具有抗肿瘤活性，并在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的免疫应答。其中：
Tremelimumab在组合方案里发挥启动信号，作为CTLA-4抑制剂它能够阻断淋巴结中T细胞的抑制信号，从而激活机体的免疫功能。
而Durvalumab作为PD-L1抑制剂则可维持已经激活的免疫活性，在肿瘤微环境中抑制PD-1/PD-L1通路对免疫的抑制作用[1-11]。
?研究中提到的新组合方案不同以往研究中常采用的CTLA-4多次给药方案，而是采用了一次mg给药，是基于既往其他实体瘤比如肺癌和黑色素瘤的探索经验，发现在首次高剂量给药能够最大程度激发T细胞的活性，同时还能减少副作用，最终达到提升患者总生存（OS）的疗效。
研究设计研究纳入经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗，且既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的uHCC患者，随机分至4组：
1.T+D组：Tmg+Dmg，1个疗程后序贯Dmg，Q4w；
2.单药D组：Dmg，Q4w；
3.单药T组：Tmg，前7个周期Q4w，7个周期后Q12w；
4.T75+D组：T75mg+Dmg，4个周期后后序贯Dmg，Q4w。
研究的主要终点是安全性，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）。见图1。
图1.study22研究设计
患者基线数据截止时（年2月28日），共纳入例患者进行安全性和疗效性评估。其中例（67.2%）为一线索拉非尼治疗后进展或不耐受，例（32.8%）为拒绝索拉非尼治疗后入组；例（37%）合并HBV感染，96例（28.9%）合并HCV感染。基线情况见表1。
表1.患者基线情况
主要结果1.所有治疗组均观察到临床获益，其中T+D组优势最佳：中位OS长达18.73个月（95%CI：10.78~27.27个月），见图2；独立盲态中心根据RECISTv1.1评估的ORR为24%；DoR尚未达到。
图2.Study22研究OS结果
2.病*病因学分析
病*感染情况的亚组分析结果与已知的病*病因学对预后的影响一致，不同病因人群中的ORR和OS也有所差异。根据病*病因学分析，研究也发现无论发生肝癌的病因为何，是HBV感染、HCV感染还是无肝炎病*感染，单次诱导性Tmg+D治疗组的疗效都能更明显改善患者的获益。
3.药效学生物标志物分析
在T+D的诱导下，与治疗缓解相关的CD8+淋巴细胞急剧扩增；在不同病*学亚组中，未观察到不同病*感染亚组间淋巴细胞计数和药效学结果的差异。见图3。
图3.药效学生物标志物分析
4.安全性分析
双免疫联合治疗带来了更长的OS获益，安全性无疑也是临床