iNature
我国是乙肝大国，全球近一半的肝细胞肝癌发生在中国，而肝癌又因其起病隐匿、发现较晚，往往首诊时已失去手术机会，而即使成功施行手术，5年术后复发率也高达80%，针对无法手术切除的肝细胞肝癌患者，以索拉非尼为代表的靶向治疗在一定程度上延长了患者的生存。然而，靶向治疗耐药是恶心肿瘤治疗中面临的普遍难题，在肝癌病人中，绝大多数患者在一段时间的治疗后将产生耐药性，进而出现进展和转移。近年来新型靶向药物、免疫联合治疗的兴起给患者生存的延长带来了新的机遇，但耐药问题始终无法解决，耐药后的肝癌患者如何治疗和管理成为领域内的热点和难点。
年12月26日，浙江大学医院蔡秀*及梁霄共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=13.）发表题为“CircRNA-SOREmediatessorafenibresistanceinhepatocellularcarcinomabystabilizingYBX1”的研究，阐明了circRNA-SORE(acircularRNAupregulatedinsorafenib-resistantHCCcells）在肝癌索拉非尼耐药中的重要作用和作用机制，该文章被选为封面文章。
另外，年11月23日，浙江大学医院蔡秀*及梁霄共同通讯在MolecularCancer（IF=15.）在线发表题为“N6-methyladenosine-modifiedcircRNA-SOREsustainssorafenibresistanceinhepatocellularcarcinomabyregulatingβ-cateninsignaling”的研究论文，该研究阐述了circRNA-SORE(acircularRNAupregulatedinsorafenib-resistantHCCcells）介导索拉非尼耐药的机制，同时发现了调控circRNA-SORE表达水平的表观遗传学机制。总之，该研究表明了维持索拉非尼耐药性的新机制，并且是针对索拉非尼治疗的HCC患者靶向circRNA-SORE的概念验证研究，作为晚期HCC的新型药物干预措施（点击阅读）。
年11月13日，浙江大学王晓健及蔡秀*共同通讯在NatureCommunications在线发表题为“IRF3preventscolorectaltumorigenesisviainhibitingthenucleartranslocationofβ-catenin”的研究论文，该研究发现在AOM/DSS和Apcmin/+模型中，IRF3缺陷小鼠对肠道肿瘤的发展高度敏感。该研究发现了处于静止状态的胞质IRF3通过阻止Wnt/β-catenin信号传导抑制结直肠肿瘤发生。因此，该研究将IRF3鉴定为Wnt/β-catenin途径的负调节剂和Wnt相关肿瘤发生的潜在预后标志物，并通过IRF3-β-catenin轴描述了肠道菌群与CRC之间的联系（点击阅读）。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，全球发病率不断上升。在年，HCC是全球第六大被被诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的第四大主要原因。索拉非尼是首个获得FDA批准的晚期HCC靶向治疗药物。先前的一项研究表明，索拉非尼使不符合肝移植或切除术资格的晚期HCC患者的中位总生存期（OS）延长了2.3?3个月。然而，许多HCC患者在治疗数月后对索拉非尼的反应较差或出现耐药性。令人信服的证据表明，索拉非尼对HCC的主要耐药和获得性耐药涉及多种机制，包括自噬，上皮-间质转化，癌干细胞，肿瘤微环境和表观遗传调控，并表明涉及许多信号传导途径，例如Wnt/β-catenin，TGFβ，Ras/MEK/ERK，PI3K/Akt，TNFα/NF-κB和JAK/STAT途径。但是，索拉非尼耐药的机制，特别是在体内和肝癌患者中，尚未得到很好的研究。环状RNA（circRNA）是一类内源性非编码RNA（ncRNA），它们在真核转录组中显示复杂的组织和阶段特异性表达。与线性ncRNA相比，circRNA由于其闭环结构更加稳定。越来越多的证据表明circRNA在各种与癌症相关的过程中的作用，例如肿瘤形成，进展，复发和耐药性。最近的研究表明，circRNA也可以发挥功能通过与蛋白质相互作用。例如，显示circRNA-FOXO3通过与p21和CDK2.8形成三元复合物来抑制细胞周期进程。该研究被选为STTT封面示意图外泌体是一类细胞外囊泡，在许多生理和病理学过程中起着至关重要的作用，例如维持正常的生理状态，调节免疫反应和刺激肿瘤的进展。肿瘤衍生的外泌体在其中起着重要而基本的作用。最近的研究表明，肿瘤来源的外泌体可能包括HCC在内的各种恶性肿瘤中作为耐药性的传递者。此外，circRNA在某些癌症的外泌体中富集，因此可以用作癌症的生物标志物。然而，外泌体传递的circRNA是否以及如何参与癌症（尤其是在HCC中）仍然未知。文章模式图（图源自STTT）该研究首次鉴定了在肝癌索拉非尼耐药中具有关键作用的circRNA-SORE，发现circRNA-SORE表达水平在耐药肝细胞肝癌细胞株中显著升高，而抑制其表达可以显著增强索拉非尼对肿瘤细胞的杀伤作用。进一步研究发现，circRNA-SORE通过结合YBX1蛋白，将其相对稳定在细胞质中，从而减少YBX1在细胞核中由PRP19介导的泛素化降解，首次揭示了PRP19对YBX1的促泛素化和降解作用。更重要的是，研究团队发现circRNA-SORE可以通过外泌体在细胞间传播，介导非耐药细胞获得耐药性。这一发现不仅为肝细胞肝癌靶向治疗耐药的干预靶点提供了理论依据，更提供了预判耐药人群较稳定的生物标志物，有望在今后的临床实践中得到更广泛的应用。参考消息：