陈敏山傅振毅
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科
编者按
晚期肝细胞癌（HCC）的联合治疗是近年来临床研究的热点话题。在ASCO年会上，西奈山伊坎医学院JosepMLlovet教授口头报告了一项国际多中心III期临床研究（LEAP-），旨在探讨仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期HCC的疗效和安全性（大会摘要号：TPS）。其他关于靶向药物联合免疫治疗在晚期HCC的临床研究也在本次大会上一一浮出水面。本刊特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授针对靶向药物联合免疫治疗的系列研究进行点评综述。
仑伐替尼作为小分子靶向药，可以同时阻断包括VEGF受体在内的多个靶点。在对比索拉非尼的III期临床研究结果显示，仑伐替尼在总体生存时间（OverallSurvival,OS）不劣于索拉非尼的基础上，有着更加良好的客观反应率（ObjectiveResponseRate,ORR）和无进展生存时间（ProgressionFreeSurvival,PFS）。基于此项研究结果，仑伐替尼成为继索拉非尼后的第二个治疗不可切除肝细胞癌（unresectableHCC,uHCC）的一线药物。
帕博利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，通过竞争性结合肿瘤细胞表达的PD-1，阻断PD-1和免疫细胞表达的PD-L1的相互作用，从而纠正肿瘤细胞免疫抑制状态，达到抗肿瘤效果。II期临床研究（KEYNOTE-）结果显示，帕博利珠单抗作为二线用药，用于索拉非尼治疗后进展或者不耐受索拉非尼治疗的uHCC患者，中位PFS达4.9个月，中位OS可达12.9个月，并且药物较为安全，不良反应可控，已被欧美批准为HCC的二线治疗药物。
Llovet教授报告的这项研究纳入了例BCLCC期或者是不适合根治性治疗以及局部治疗的BCLCB期HCC患者，按1：1比例随机分组，试验组患者接受仑伐替尼（体重≥60kg患者每日剂量12mg，体重60kg患者每日剂量8mg）联合帕博利珠单抗（间隔3周，每次剂量mg）治疗，对照组接受仑伐替尼（剂量和用法同前）联合安慰剂（剂量和用法同前）治疗，直至患者出现疾病进展或者是不可耐受的不良反应时停药。帕博利珠单抗的使用时间最长为35个周期（周）。研究的首要终点为PFS和OS，次要终点包括ORR、TTP、疾病控制率、药代动力学以及安全性等。
晚期HCC的治疗手段有限，目前中国指南推荐的治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼（一线）以及瑞戈非尼（二线），美国FDA亦批准了PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于HCC的二线治疗。虽然上述药物的疗效确切，但依然有较多不足之处。索拉非尼的ORR在亚洲-太平洋人群中仅为3.3%，包括手足综合征在内的各种不良反应发生率较高，患者即使肿瘤得到控制，生活质量也无法得到保证。仑伐替尼虽然在疗效上非劣效于索拉非尼，同时ORR以及不良反应发生情况均优于索拉非尼，但是中位生存时间也只有13.6个月。ASCO会议上公布的KEYNOTE-研究则结果表明，在uHCC患者的二线治疗中，帕博利珠单抗对比对症支持治疗虽然可以提高OS和PFS，但是二者的差异无统计学意义。
在单药治疗效果有限的大背景之下，联合用药的方案应运而生。不同药理机制、不同分子构型、不同不良反应的药物联合使用或可提高治疗有效率，是未来研究的热点和发展方向。最近的几项临床试验均表明联合用药在uHCC中可以取得不错的效果。
ASCO展示的一项临床研究（大会摘要号：）探讨了纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）用于uHCC二线治疗的可能性，结果表明二者联合用药的耐受性良好，仅有5%的纳入患者因为3-4度不良反应而停药；ORR和疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）分别为31%和49%，1年生存率为40%。
不仅如此，前期的一项1b期开放性单臂多中心研究（KEYNOTE-）评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗uHCC的耐受性和安全性，结果表明患者的ORR高达60%，DCR则高达到93.3%，研究人群则未发生剂量限制性*性，此研究结果显示出联合药物治疗HCC的较好前景。
中山大学肿瘤防治中心也将仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于临床uHCC的一线治疗实践，在有限的病例数下该方案的疗效得到肯定，许多患者的病情得到控制。当然，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的有效性和长期生存获益还需要高循证医学证据和大量的临床数据来验证。
一个是最新的HCC一线用药仑伐替尼，另一个是在肿瘤治疗领域引领突破的PD-1单抗，我们有理由相信二者的强强联手可以带来更好的疗效，为HCC患者带来新的希望。
原文链接：
1、JosepMLlovet,MasatoshiKudo,Ann-LiiCheng,etal.Lenvatinib(len)pluspembrolizumab(pembro)forthefirst-linetreatmentofpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):Phase3LEAP-study.JClinOncol37,(suppl;abstrTPS)
2、ThomasYau,Yoon-KooKang,Tae-YouKim,etal.Nivolumab(NIVO)+ipilimumab(IPI)