中国是肝癌的重灾区，新发病例和死亡人数均超过全球的50%，且具有高度异质性，诊断、治疗、预后均与欧美肝癌并不相同，存在分期晚、预后恶劣、生存期短的特点，严重威胁我国人民生命和健康，临床对肝癌治疗药物的需求迫在眉睫。
令人庆幸的是，从年以后，肝癌的药物治疗，尤其是晚期肝癌药物治疗有了很大进步，近三年的进步超过了过去30年的总和。特别从去年9月份以来，肝癌的免疫治疗和靶向治疗中，相继有大型临床试验获得成功，彻底改变了肝癌目前的治疗策略、方法以及结局。
在本次全体大会报告中，CSCO副理事长、医院秦叔逵教授梳理了中国学者在原发性肝癌药物治疗研究进展中的突出贡献。
砥砺前行，中国智慧点亮肝癌舞台1
国际交流，重视肝癌异质性
东西方肝癌具有异质性，不但诊断、治疗不能生搬硬套欧美学者经验，研究中也不能把东西方肝癌混为一谈。
年，索拉非尼治疗晚期肝癌能够获得成功，其中一个非常重要的原因就是对东西方肝癌患者进行区分。秦叔逵教授在研究设计之初提出，东西方肝癌自然病程、诊断、治疗、预后完全不同，混为一谈可能会导致入组控制差，造成研究失败，因此，他作为全球科学委员会成员和台湾地区郑安理教授提议，将研究分为针对西方肝癌的SHARP研究，和针对亚太地区的中国患者的Oriental研究，对研究的大获成功给出了很大帮助。
在后续开展的一系列晚期肝癌临床研究中，凡是将东西方患者混为一谈的，都没有能够取得优效的结果。例如，纳武利尤单抗二线治疗晚期肝癌的确认性研究CheckMate研究之所以失败就是没有区分东西方肝癌。
中国专家团队也多次在国际上强调抗病*治疗的重要性。既往研究证实，不重视基础肝病管理，不要求规范化的抗病*治疗的研究不宜达到预期结果。例如，SEARCH研究就因为没有控制基础肝病，显著影响了研究结果。而在秦教授牵头的AHLEP研究，全程监测、强调规范化抗病*治疗，重视保肝利胆和防治并发症，因此取得了研究成功。在中国专家的强调下，抗病*治疗已逐渐得到国际认可。
2
方案设计，把控研究关键因素
在方案设计上，中国学者强调重视分层及预设分析因素，尤其是研究终点的选择。帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的确认性研究KEYNOTE-中，预设了两个研究终点，希望“一石两鸟”，最终“鸡飞蛋打”。研究失败最重要的问题就出在试验设计和执行上。
而秦叔逵教授在亚太地区牵头研究开展的KEYNOTE-研究，就规避了KEYNOTE-研究的主要缺陷，避免了东西方肝癌混杂，采用了总生存（0S）作为单终点，提高风险比，扩大样本量，预设敏感性分析等。目前，该研究已结束入组，预期可能达到阳性结果。
预期太高，盲目追求优效设计同样会导致研究失败，例如BRISK-FL研究败北，未达到预设的OS优效，仅达到非劣效。而秦教授作为中LeadingPI参与的REFLECT研究预期合理，设定为非劣效试验，最终在主要终点OS上达到非劣效，而在各项次要指标达到了优效，由此仑伐替尼在多国顺利上市。
现今其与PD-1单抗的联合治疗已经看到良好苗头。
3
研究入组，中国贡献突出
中国学者对研究入组的贡献也不容忽视，例如在Imbrave等研究中，中国团队入组病例占全部病例39%，历时仅10个月，例均纳入有效性分析，在入组数量、质量和速度上面，都在全球名列前茅。
4
独树一帜，重视系统化疗
中国学者在系统化疗上的成功，也获得了国际认可。
例如孙燕院士牵头的亚砷酸注射液全国多中心研究在年获得成功，使亚砷酸注射液获成为全球首个获得国家药监部门批准用于治疗肝癌的化疗药物。
紧接着从年开始，秦叔逵教授和孙燕院士牵头进行的EACH研究，对比了FOLFOX4方案与DOX单药治疗晚期肝癌，研究结果在年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会均以重要口头报告推荐，成为中国首次在国际大会上做口头报告宣布的研究结果。研究获得成功后，该方案也获得国家批准并相继被国家卫生健康委员会、CSCO指南以及美国、日本、韩国的临床指南所收录和推荐。
目前，FOLFOX化疗联合免疫治疗卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌的全国多中心Ⅲ期的临床研究也正在开展。
5
独立见解，不人云亦云
独立思考和见解同样是中国学者的重要贡献。
例如，卡瑞利珠单抗在澳大利亚的研究中出现了皮肤毛血管改变，当时被命名为“毛细血管瘤”，由于发生率较高，达到70%以上，引起了恐慌和临床专家学者的非议。
然而，中国学者通过细致研究发现，该反应并不是毛细血管瘤，而是免疫治疗的皮肤不良反应造成的毛细血管增生，因此不但纠正了该不良反应的命名，还同时发表了一系列的文章将发生机制及分型进行了系统阐述。更难能可贵的是，中国学者还发现该不良反应的发生提示患者治疗的有效性，成为临床治疗有效的生物标记。对该药在肺癌、食管癌等领域的成功提供了莫大帮助。
6
继承发扬，弘扬中医药传统医疗
中国学者在传统中药上也做了很多研究，例如医院陈孝平院士牵头组织了全国39家中心，对中药制剂槐耳颗粒进行了大型临床试验，研究结果于年在英国胃肠病学会会刊《胃肠病学》（Gut）杂志发表，样本量例，且随访时间长达96周。
研究的大获成功，显示槐耳颗粒能够降低33.1%的复发死亡风险，填补了肝癌术后辅助治疗无药可用的空白，成为全世界首个被药监部门批准的药物，同时也为现代中药制剂能够治疗肝癌提供了证明。
举足轻重，中国学者走向世界随着中国科研实力的发展，中国学者带来的不止是重要贡献，而是走向世界，引领潮流。
在两项PD-1单抗治疗肝癌确证性大型国际研究相继失败之后，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌研究获得成功，无可争议，已在今年3月18日获批上市。而多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅱ/Ⅲ期注册研究，不仅达到非劣效，而且获得优效结局，且安全性更好，可喜可贺！另外，一系列中国学者牵头主导的国际研究巳陆续启动，展开顺利。这些必将引领了肝癌系统治疗的新时代。
在今年ASCO年会上，多篇肝癌相关投稿中，一共只有3项研究被选为大会口头报告。难能可贵的是，其中有2项为中国学者主导开展的和由民族药企自主研发的创新药物研究结果报告，而另外一项国际研究也是由中国学者主要参与，做出积极贡献。
秦教授激动地表示，中国学者的研究已经不仅局限于国内，而是引领全球，走向世界前列，从“跑龙套”变成了“引领者”，推动晚期肝癌治疗进入了一个崭新时代。他衷心希望，中国学者未来能够不忘初心、攻坚克难，继续推进中国和全世界临床肿瘤事业的发扬光大。
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
摄影
苏彦良
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