年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南再次更新，此次指南更新增添了多种国际最新治疗方案，为晚期肝细胞癌（HCC）患者提供一线治疗新选择，也为肝癌患者提供了最大化的生存获益。
01CSCO指南一线治疗推荐1、国产靶向新药，多纳非尼超越索拉非尼
多纳非尼（donafenib）是一款口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是全新结构的1类新药。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
在ZGDH3研究中，共纳入中国37例中心未经治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分为多纳非尼组和索拉非尼组。
结果显示:多纳非尼组的中位总生存期（OS）显著长于索拉非尼组（12.1个月vs10.3个月）。两组的中位无进展生存期（PFS）无差异，客观缓解率（ORR）为4.6%vs2.7%，疾病控制率（DCR）为30.8%vs28.7%。而且多纳非尼组的3级及以上不良事件（AE）发生率明显低于索拉非尼组（57.4%vs67.5%）。
2T+A免疫联合
IMbrave是一项在例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者。患者分为T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。根据目前公布的结果显示，T+A免疫联合疗法在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了显著的改善。
IMbrave试验的初步结果，最早公布在了年的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会上。联合治疗组中位OS尚未达到，索拉菲尼组中位OS为13.2个月（10.4个月~NE）。与索拉非尼组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低42%（风险比为0.58），同时使疾病恶化或死亡风险降低41%（风险比为0.59）。联合治疗组肿瘤的ORR达到27%，其中CRR达6%。联合治疗组中位PFS为6.8个月，明显长于索拉非尼组的4.3个月。根据使用RECIST1.1标准进行的独立评估，与索拉非尼组相比，联合治疗组的ORR更高（27％vs12％）。使用HCCmRECIST标准进行组合的ORR接近3倍（33％vs13％)。
5月14日国际权威杂志《NEJM（新英格兰杂志）》上公布的III期试验IMbrave的完整数据中，揭晓了备受瞩目的患者12个月生存率（12MonthOS%）数据：T+A组患者12个月生存率，达到67.2%！这一数据，也成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。
在今年年初的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave试验中国亚组的数据，也提示T+A可能会更适合中国患者的治疗。这项分析中包括了例中国患者，极具说服力！在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，这表明免疫联合治疗方案较索拉非尼方案仍能够显著降低死亡风险56%。而且患者6个月生存率达到86.6%，这意味着疗效比试验整体人群更出色！
3、仑伐替尼联合PD-1
在KEYNOTE-b期研究中，口服仑伐替尼联合帕博利珠单抗在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报告，在可评估的67例患者中，按照mRECIST标准评价，ORR达到了46.3%，中位PFS为9.7个月，中位OS高达20.4个月。目前，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和疗效的Ⅲ期临床研究（LEAP-，NCT）已经完成了患者入组。
年的美国ASCOGI上，仑伐替尼联合纳武利尤单抗的1b期研究公布了数据。该研究纳入30例晚期HCC患者，随机分为6例多线耐药患者和24例未经治患者。结果显示，根据mRECIST评估，总人群的客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%，其中10%患者达到完全缓解（CR）。而对于既往未接受过任何治疗的患者，联合疗法一线的ORR更是高达79.2%。
4、卡瑞利珠单抗联合化疗
一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX方案化疗一线治疗晚期HCC或胆道肿瘤（BTC）患者全国多中心Ⅱ期研究中，在HCC队列共有34例可评估的患者。结果显示，经确认的客观缓解率ORR为26.5%，中位无进展生存期PFS为5.5个月，中位总生存期OS尚未达到，目前仅有3例（33.3%）患者出现了疾病进展。
02CSCO指南二线治疗推荐二线治疗中，除了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗之外，还新增了国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗，以及国产靶向药阿帕替尼。另外，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫方案更是首次被写上指南。
1、KEYNOTE-
KEYNOTE-研究一项是二线治疗晚期HCC单臂、开放标签的国际多中心II期临床研究,入组例索拉非尼治疗进展或*性无法耐受、ECOG评分0~1分、脏器功能正常、Child-Pugh分级为A的晚期HCC患者，结果获得了17%的ORR，其中有1例完全缓解(CR)，17例部分缓解(PR)，46例患者病情稳定(SD);mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月，6个月的PFS和OS率分别为43.1%和%，1年PFS和OS率分别为28%和54%。基于该试验结果，年11月9日美国FDA有条件批准了帕博利珠单抗可用于晚期HCC的二线治疗。
年ASCO年会上公布的帕博利珠单抗二线治疗HCC的随机、国际多中心的确证性II期临床研究(KEYNOTE-研究),却未能达预设的终点四。共入组例经索拉非尼治疗进展或不能耐受的HCC患者，以2:1比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗，结果:与安慰剂相比，帕博利珠单抗二线治疗可延长患者的mOS(个月vs.10.6个月，HR=0.78，单侧P-0.;但是没有达到预先设定的具有统计学意义P=0.)和mPFS(3.0个月vs.2.8个月，HR=0.，单侧P=0.2;没有达到预先设定的具有统计学意义的P=)。帕博利珠单抗组的ORR(18.3%)明显高于安慰剂组(4.4%)，mDOR为13.8个月。亚组分析结果显示，亚洲人群(帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有例和50例患者)接受帕博利珠单抗治疗的OS获益更多，HR达到了0.(95%CI0.-0.,P=0.)，生存获益优于欧美患者。另外，还有一项在亚太地区(其中80%患者来自于中国)开展的帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的关键性II1期临床研究(KEYNOTE-)，预先改良了研究设计，现已完成病例入组，正在进行生存随访，期待最终结果。
2、卡瑞利珠单抗二线治疗
年ESMO大会上，公布了卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期HCC患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心的II期临床研究(NCT)的中期数据四。年2月26日，研究最终结果全文在线发表于LuncetOncology。在全国13家中心，共入组例患者，按照1:1的比例，随机给予卡瑞利珠单抗3mg/kg,IV,Q2W或Q3W治疗。结果:采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗仍然取得了与其他PD-1单抗相似的疗效:ORR为14.7%，其中Q2W组%，Q3W组17.6%，DCR为44.2%，6个月的生存率74.4%，mOS达到了13.8个月。帕博利珠单抗组的ORR(18.3%)明显高于安慰剂组(4.4%)，mDOR为13.8个月。亚组分析结果显示，亚洲人群(帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有例和50例患者)接受帕博利珠单抗治疗的OS获益更多，HR达到了0.(95%CI0.-0.,P=0.)，生存获益优于欧美患者。另外，还有一项在亚太地区(其中80%患者来自于中国)开展的帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的关键性II1期临床研究(KEYNOTE-)，预先改良了研究设计，现已完成病例入组，正在进行生存随访，期待最终结果。
肝癌的病因特别复杂，为进一步提升肝癌治疗的效果，需要免疫肿瘤药物联合介入治疗、抗血管生成药物、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该需要探究，让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。
整理编辑：陈宣杰
参考资料：
秦叔逵，樊嘉，等，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南.
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