上海交通大医院肖倩倩范建高
年10月国际肝脏病学（HepatologyInternational）杂志在线发表亚太地区肝病协会《代谢相关脂肪性肝病的临床诊疗指南》，旨在为代谢相关脂肪性肝病普通人群和特殊人群提供评估和管理建议。代谢相关脂肪性肝病的疾病负担在亚太地区正在迅速增加，并且该地区代谢相关脂肪性肝病合并病*性肝炎、酒精性肝病等双重病因肝病很常见。一方面，代谢相关脂肪性肝病是肝硬化和肝癌以及肝病死亡不断增加的主要原因，另一方面代谢相关脂肪性肝病还促进2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等全身各系统并发症的发病。生活方式干预至今仍然是代谢相关脂肪性肝病治疗的基石，预计在接下来的10年将有药物被批准用于治疗代谢相关脂肪性肝病。需要以患者为中心的、多学科的全面管理模式，这种模式旨在兼顾治疗全身代谢功能障碍和改善肝损伤，并重视患者自我报告结局的重要性。本文将指南中有关药物治疗部分节译如下，以供大家学习参考。
现有药物治疗证据
维生素E能显著改善代谢相关脂肪性肝病患者脂肪性肝炎的程度，然而也有研究未能证明其有益作用。最近一项倾向得分匹配分析提示，维生素E可以降低合并晚期肝纤维化的代谢相关脂肪性肝病患者的死亡、移植及肝脏失代偿的风险。然而，维生素E可能增加前列腺癌的发病风险。己酮可可碱是一种具有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制剂，荟萃分析证明其可以改善代谢相关脂肪性肝病患者肝小叶炎症和NAS积分，然而肝脂肪变、气球样变或纤维化以及血脂紊乱并无明显改善。
多个治疗2型糖尿病的药物对代谢相关脂肪性肝病患者有益。Belfort等通过随机对照试验发现，吡格列酮治疗6个月可改善合并糖尿病前期或2型糖尿病的脂肪性肝炎患者的肝脂肪变性、气球样变和小叶内炎症，吡格列酮治疗18个月还可显著改善肝纤维化。多项研究报道，吡格列酮对脂肪性肝炎患者肝脏组织学的改善作用不受有无糖尿病的影响。治疗过程中患者体重增加、水肿、膀胱癌和骨密度降低等副作用限制了吡格列酮的广泛使用。随机对照试验和荟萃分析发现，胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1受体激动剂）可以减轻体重并改善代谢相关脂肪性肝病患者包括肝纤维化在内的组织学病变，但该药引起的食欲不振等胃肠道反应可能会影响患者症状的改善。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）可以减少代谢相关脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量，一项针小样本的探索性临床试验显示SGLT2抑制剂显著改善脂肪性肝炎患者肝脂肪变、气球样变和纤维化程度，治疗效果高于既往安慰剂组。此外，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者还有心血管获益。尽管二甲双胍不能改善代谢相关脂肪性肝病患者的肝组织学病变，但其改善胰岛素抵抗，并在回顾性非队列观察性研究中可降低代谢相关脂肪性肝病患者肝癌的发病风险。
他汀类药物对代谢相关脂肪性肝病患者的肝脏组织学没有任何有益的影响，但其降低代谢相关脂肪性肝病患者心血管疾病的发病率。为此，所有合并高脂血症的代谢相关脂肪性肝病患者都应考虑服用他汀类药物。然而，代谢相关脂肪性肝病患者高脂血症的治疗现状并不理想。在一项多中心研究中，58.9%服用他汀类药物的代谢相关脂肪性肝病患者没有达到降血脂的治疗目标，而74.1%没有服用他汀类药物的患者本应接受降血脂治疗。
鉴于代谢相关脂肪性肝病患者肝硬化、心血管事件以及肝脏和肝外恶性肿瘤的发病风险增加，对于任何治疗这些患者的内科医生来说，控制代谢危险因素以改善长期结局是整体管理的重要组成部分。
新药临床试验
近来随着对代谢相关脂肪性肝病发病的分子机制理解的加深，代谢相关脂肪性肝病药物靶点数量稳步增加。截至年底，在研的作用于代谢相关脂肪性肝病疾病不同阶段的药物有种，其中奥贝胆酸、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已进入3期临床试验阶段。由于代谢相关脂肪性肝病疾病的巨大异质性以及临床试验实施偏移或霍桑效应，批准某种药物治疗代谢相关脂肪性肝病面临不少挑战。在临床试验中，给予对照组改变生活方式和定期医疗方面的建议会影响代谢相关脂肪性肝病患者的肝脏组织学应答和血液生物化学应答。
奥贝胆酸是法尼醇X受体激动剂，可能具有减轻肝脂肪变、改善肝脏炎症和纤维化程度以及增加胰岛素敏感性等作用。一项正在进行的名为REGENERATE的奥贝胆酸3期全球临床试验使用两种不同剂量（10mg/d和25mg/d）的奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化。这项随机对照实验招募了名患者，主要研究终点包括非酒精性脂肪性肝炎缓解且无纤维化恶化或者肝纤维化程度至少改善1级且无非酒精性脂肪性肝炎恶化。REGENERATE试验中期分析表明奥贝胆酸25mg使21%患者肝纤维化改善且不伴有非酒精性脂肪性肝炎恶化，14.9%患者非酒精性脂肪性肝炎缓解且不伴有纤维化恶化。奥贝胆酸的主要不良事件是瘙痒，在25mg组、10mg组、对照组发生率分别为51%、28%和19%，在25mg组中有9%患者因为瘙痒而停药。在18个月的试验期间，胆石症、胆囊炎在25mg组、10mg组、对照组发生率分别为3%（n=19）、1%(n=7)、1%(n=2)。此外，奥贝胆酸治疗使血清低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低，可以被他汀类药物治疗作用部分抵消。虽然肝硬化是REGENERATE试验的排除标准，一项正在进行的研究探讨了脂肪性肝炎合并代偿期肝硬化患者应用不同剂量奥贝胆酸的有效性和安全性。鉴于奥贝胆酸的预期益处仍不明确，美国FDA不支持加速批准奥贝胆酸用于非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化的治疗。
Elafibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/δ）双重激动剂，在2b期临床试验的GOLDEN研究中发现Elafibranor可介导脂肪肝炎的缓解而无纤维化恶化。在正在进行的Elafibranor3期临床试验（RESOLVE-IT）中同样以此作为主要结局。不幸的是，尽管实验正在进行中，该研究并未达到非酒精性脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化的预定主要替代疗效终点。这项研究还将提供包括全因死亡率、肝硬化和肝脏相关并发症等临床终点的长期结局数据。
Selonsertid是一种凋亡信号调节激酶-1抑制剂，在动物模型中显示出改善肝脏炎症和纤维化的潜力，并进行了两项3期临床实验，但因试验结局均不优于对照组而中止研究。Cenicriviroc是一种CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂，可以缓解模式动物肝脏炎症和纤维化，目前正在进行一项Cenicriviroc治疗代谢相关脂肪性肝病肝纤维化的多中心随机双盲安慰剂对照的AURORA研究，主要研究终点是肝纤维化改善且无脂肪性肝炎恶化。Resmetirom是一种口服活性的靶向肝脏的选择性甲状腺激素受体-β激动剂，旨在通过增加肝脏脂肪代谢和降低脂*性来改善脂肪性肝炎。MAESTRO非酒精性脂肪性肝炎研究的3期临床试验以晚期肝纤维化患者为研究对象，以1年后脂肪性肝炎的缓解为主要治疗终点。Aramchol是一种硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂，最初用于治疗胆结石。目前正在进行的3期临床试验(ARMOR研究）应用Aramchol（mg）治疗伴有超重/肥胖和糖尿病前期/2型糖尿病的脂肪性肝炎并2-3期纤维化患者的有效性和安全性。
除了上述3期临床试验外，更多早期试验在顺利开展中。代谢相关脂肪性肝病的新药研发前途光明，基于新的病理生理机制的靶向治疗药物正在开发中，然而现有的临床试验结果显著低于预期。由于冗余在生物系统中很常见，针对同时参与的多种疾病驱动因素的联合药物治疗策略可能比针对单一驱动因素更为有效。未来的临床试验应该考虑药物的作用机制，以及更好地对患者进行分层，并给予所有研究对象标准化的生活方式干预、运动和饮食指导。
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