编者按：肝细胞肝癌（HCC）是世界上导致癌症相关死亡的第二大原因。近年来，在HCC治疗药物的临床研究以及分子标志物及相关动物模型的研究方面，我们取得了哪些重要进展？在刚刚结束的第十届国际肝癌协会（ILCA）年会上，本刊记者有幸邀请医院肝癌研究所（BCLC）、美国纽约大学西奈山医学院JosepM.Llovet教授，针对上述问题进行了深入访谈。现将其内容整理成文，以飨读者。
《国际肝病》：近年来，HCC治疗药物研究方面有怎样的进展？
Llovet教授：个人认为近年来在HCC治疗药物研发领域有两项重大的进展：一是针对索拉非尼（sorafenib）治疗仍出现进展的患者，完成的临床二线治疗药物瑞戈非尼（regorafenib）长达10年的Ⅲ期安慰剂对照试验。此项研究是HCC治疗药物方面的重大突破。该研究结果表明，在索拉非尼治疗后HCC患者病情仍进展，且并无其他治疗选择的情况下，瑞戈非尼将改变当前的治疗原则，也将被纳入新版HCC临床治疗指南。二是关于免疫检查点抑制剂的研究成果，特别是抗PD-1药物nivolumab已显示出较好的临床疗效。例如，一项纳入超过例HCC患者的大型Ⅱ期试验结果表明，nivolumab的客观缓解率可达到16%，患者的中位生存率约为13~14个月。
《国际肝病》：随着我们对HCC分子机制越来越深入的研究，您认为未来有潜力的分子靶点有哪些？相关分子标志物的研究进展如何？
Llovet教授：是的，过去10年我们已了解了HCC的所有分子分型，以及主要的驱动基因。目前主要的问题是，绝大多数的驱动基因，包括最常见的p53、β-Catenin、ARID1A及exome1，并无药物靶点价值。因此，我们必须转换到在少于10%的HCC人群中才具有的驱动基因的研究。这些研究发现，FGF19在7%的HCC患者中出现信号放大，且在20%的患者中存在过表达。目前，已在临床前研究中得到证实，FGF19是一种新的HCC致癌基因。我们正在开展对于FGF19高表达的患者给予FGFR-4抑制剂治疗的临床研究。除此之外，可通过PD-1阳性免疫染色来筛选接受检查点抑制剂治疗的患者，将来这也可以应用于HCC。其他应用生物学标志的Ⅲ期临床试验也在进行，例如，针对AFPμg/L的HCC患者应用ramucirumab治疗的一项安慰剂对照临床试验已经展开，针对tivantinib用于Met阳性HCC患者的研究也正在进行。以上就是目前由HCC生物学标志带动的试验。
《国际肝病》：动物模型在药物研发中发挥了重要作用。您认为理想的临床前动物模型应当具有怎样的特征？
Llovet教授：众所周知，美国FDA要求新药临床试验（InvestigationalNewDrug，IND）及药物的测试使用动物模型。在HCC研究方面，主要有4种动物模型，包括：异种移植模型（PDX）、人类肿瘤异种移植模型、基因工程小鼠模型（GEMM）及嵌合体小鼠模型。PDX是十分有用的，其被批准用于绝大多数药物的检测，但它同时也存在一些不足之处，例如应用较为繁琐且昂贵。同样的，经典的GEMM不仅操作十分复杂，而且仅有部分模型适合用于临床前研究。个人认为，目前理想的模型是嵌合体基因工程小鼠模型。模型将基因改造的细胞株注入动物，细胞迁移至肝脏中形成肿瘤，这一过程也取决于基因情况。
《国际肝病》：在HCC治疗药物开发方面有什么经验与中国学者分享吗？
Llovet教授：前面已提及很多药物的进展，如果说在HCC治疗药物开发方面有何心得，我认为主要有以下4项基本要求：首先，需要具有强大的研究能力的实验室；其次，必须有足够的肿瘤患者的样本库以支持；再次，必须有良好的药物来用于检测；最后，必须得到来自工业生产方面的支持。这些是药物研发的四个重要条件。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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