导言
近日，香港大学医学院在JAMAOncology发表有关CheckMate-临床研究成果。该研究主要对前期接受化疗药物索拉菲尼的晚期肝癌患者进行的纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）免疫治疗的安全性及有效性进行了评估。
研究背景
肝癌是全球第四大癌症相关死亡原因，75%-85%的病例为肝细胞癌(HCC)。大多数HCC患者被诊断为晚期疾病，这类患者往往不适合切除或移植手术，并且临床治疗结果较差，目前尚未有新的有效的治疗方案。临床上已被批准使用索拉非尼治疗后的晚期HCC患者多为激酶抑制剂，如瑞格拉菲尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）以及单克隆抗体雷莫芦单抗（ramucirumab）。然而利用双免疫药物联合治疗晚期肝癌的临床研究尚未报道。
但早在年，百时美施宝公布了一项开放的，以评估纳武单抗为基础的双免疫联合治疗对比含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究-CheckMate的结果，此研究共纳入余名未经化疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者，相比化疗，纳武单抗与低剂量伊匹木单抗联合治疗用于PD-L1≥1%的一线非小细胞肺癌患者，可以带来更高的总生存期获益，这也是继黑色素瘤和肾细胞癌研究之后，两种免疫肿瘤治疗药物联合用于肺癌且OS获益优于化疗的III期临床研究。此后，于年，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获美国FDA批准，治疗转移性非小细胞肺癌患者(PD-L1≥1%)。
CheckMate-是一个涉及多个研究中心参与的、开放的、多队列的I/II期临床研究。患者在亚洲、欧洲和北美的10个国家/地区的31个中心被招募。符合条件的患者曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC(伴/不伴乙型或丙型肝炎)。总共名患者被随机分配(50名参加A组，49名参加B组和C组)。共同的终点是安全性、耐受性和客观缓解率。本研究对不同治疗方案患者的ORR和OS进行了比较分析。
研究结果
1，不同分组患者的治疗信息
名患者，其中名男性（81%），中位数年龄为60（52.5-66.5）。所有患者随机按1:1:1给药，纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg，每3周给药（4剂），随后纳武单抗mg每2周给药（A组）；纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg，每3周给药（4剂），随后纳武单抗mg每2周给药（B组）；或者纳武单抗3mg/kg每2周加伊匹单抗1mg/kg每6周（C组）。
2，三个分组患者的治疗过程中时间应答
在A、B和C组中，研究者评估患者的ORR分别为32%、27%和29%，中位缓解持续时间A组未达到，B和C组分别为15.2个月和21.7个月。通过RECIST1.1评判各组的客观缓解率ORR，其中A组患者为32%，B组为31%，C组为31%。A组中共有7个患者完全缓解，而B和C组分别有4个患者完全缓解。
总体而言，在三组不同的治疗过程中，各组之间患者治疗应答中位数时间、治疗化化解率相似。
3，各组治疗的肿瘤负荷百分比的变化
对各组治疗患者肿瘤负荷变化观察显示，A、B和C组患者，具有约50%的患者出现肿瘤明显减少情况。根据肿瘤大小30%为阈值计算，A组有17个患者，B组15个患者，C组有15个患者。
4，不同治疗患者生存期分析
通过对不同治疗组患者生存期分析，A组患者的12个月总生存率为61%(95%CI,46%-73%)，24个月总生存率为48%(95%CI,34%-61%)，疾病应答显示为全体患者的生存受益。CR和PR的患者中位数生存时间未达到阈值(95%CI,33.0-可评价的时间)，SD患者的中位数生存时间为14.5个月(95%CI,8.4-29.6)，PD患者则为8.3个月(95%CI,6.6-10.8)。根据患者不同类型肝炎感染情况分析，A组HBV/HCV未感染者、HBV感染者或HCV感染者的中位总生存期分别为22.2个月、22.8个月和14.9个月；B组为11.8个月，12.1个月，16.1个月；在C组中，分别是7.4个月、9.6个月和33.0个月。
通过治疗周期分析，A组治疗时间最长，中位数为5.1个月（2.1-19.5）；B组为2.3个月（0.7-13.8）；C组为4.0个月（1.2-17.8）。肿瘤进展是停止治疗的主要原因，其中A组占51%，B和C分别均占69%。部分的患者则因为药物的副作用停止治疗，其中A组占22%，B组占6%，C组占2%。
研究结论
对于先前用索拉非尼治疗的晚期HCC患者，纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）免疫治疗方案具有可控制的安全性及较高客观缓解率ORRs的临床应答。接受联合治疗患者的总体生存率明显提高,尤其是对A组治疗方案：纳武单抗1mg/kg+联合伊匹单抗3mg/kg，治疗3周后，纳武单抗mg每2周，或者mg每4周。此治疗方案在美国作为二线治疗肝细胞癌获得加速批准。
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