年第一款肝癌治疗靶向药物索拉非尼问世，晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破。在此后近十年中，肝癌的靶向药物一直未能有更大的突破。直到近期，瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼等靶向药物不断涌现。
年CSCO大会上，华海清教授报道肝癌的靶向免疫治疗进展，并重点介绍阿帕替尼在肝癌的临床应用。
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HCC流行病学概述
中国仍是肝癌的重灾区
有“癌症之王”之称的肝癌，死亡率高，存活率低。世界范围内男性肝癌的发病率和死亡率分别为，34.7/、34.1/；女性肝癌的发病率和死亡率分别为13.7/、13.1/。世界每年新增肝癌患者70万，中国患者就占了一半。据统计，距今为止，中国肝癌患者占全球肝癌患者总数的55%，中国仍是肝癌发病的重灾区。
不同区域的肝癌危险因素不同
70%的肝癌患者发病与病*感染有关，其中中国等中低收入国家的肝癌主要与HBV感染有关，日本、东亚地区的肝癌主要与HCV感染有关，非洲、东亚地区的肝癌主要与*曲霉*素暴露有关。
除了病*感染，还有环境、生活因素。高收入国家的肝癌主要与吸烟相关，其中北美、欧洲等高收入国家的肝癌主要与酗酒有关。
当然还有亚硝胺类物质、芥子气、多氧联苯等环境因素，糖尿病、肥胖等自身疾病因素和自身免疫性肝炎等遗传因素能够诱发肝癌。
肝癌致癌物质
为了进一步攻克肝癌，在源头出扼杀肝癌。最新研究发现存在有*物质能诱发肝癌的发生，2-乙酰胺基芴可以诱发肝癌和膀胱癌，N-二甲基亚硝胺和*曲霉素B可以诱发肝癌，多氯联苯可以诱发肝癌和皮肤癌。
仅仅只是预防还是不够的，我国是个肝癌大国，亟需有效的治疗方案和药物。
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肝癌抗血管药物机制
肝癌与众多其他癌肿一样，需要血管的营养支持。在肝细胞癌中，我们发现存在许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、胎盘生长因子、转化生长因子α和β、基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子、血管生成素和白介素4/8。肝细胞癌周围微环境的新生血管丰富。
而针对血管生成的中心通路进行分析，其中血管上皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3是其中的关键信号通路。
①VEGFR1负责对单核细胞核巨噬体迁移的正调控
②VEGFR2与血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、迁移、通透性和生存相关，在血管发生和血管生成中起首要作用！
③VEGFR3与淋巴管的生成有关。
VEGF与VEGFR2结合，激活下游信号传递，导致血管新生。阿帕替尼能够高度选择性结合VEGFR2位点，阻断P13K、p38MAPK等下游信号通路，抑制血管生成。
那么阿帕替尼抗血管的能力到底如何呢？已有试验表明10uM阿帕替尼的节间血管抑制率已然达到了%，随着浓度下降，节间血管抑制率也下降。证实了阿帕替尼能够抑制新生血管的形成，且在一定范围内，抑制程度与浓度成正比。
基于这些相关研究，阿帕替尼被逐渐用于肝癌的治疗。
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阿帕替尼研究进展
阿帕替尼Ⅰ期临床研究，
Ⅰ期试验入组肺癌、消化道癌、乳腺癌、鼻咽癌等多种实体瘤患者，于第二周期评价结果。结果发现不只是肝癌患者，鼻咽癌、肾癌、食管癌、小肠间质瘤患者的疾病控制率为%，阿帕替尼在胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌的疾病控制率也在60%以上。
阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期临床研究
为进一步研究阿帕替尼治疗肝癌最佳疗效的剂量，秦叔逵教授牵头开展了一项单臂、随机、开放、多中心Ⅱ期临床研究，患者入选标准为无法或者不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗，未经过系统化疗和分子靶向治疗，Chlid-pugh肝功能评级：A级，BCLC分期为B或C期，体能评分0-2，预计生存期≥12周。
入选的患者分为两组，一组70名患者接受mg阿帕替尼，一天一次的治疗，28天为一周期；另一组51名患者接受mg阿帕替你，一天一次的治疗，28天为一周期。
主要研究终点为疾病进展时间，次要研究终点为OS,ORR,DCR,AFP,QoL，安全性
试验结果表明，mg组对比mg组的中位疾病进展时间为，4.2vs3.3个月，P0.05；mg组对比mg组的中位总生存期为，9.7vs9.8个月，P0.05；均没有统计学意义。
mg组第2周期的ORR、第3周期的0RR和DCR均高于mg组，但是P0.05，没有统计学意义。
阿帕替尼治疗肝癌的Ⅲ期临床研究
一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究，主要入选标准为，年龄≥18岁，病理确诊为HCC，系统化疗或索拉非尼治疗失败或不可耐受的患者，Child-Pugh肝功能评级：A级和较好的B级，BCLC分期：B-C期，ECOG评分为0-1。
试验入选名患者，名患者接受mg阿帕替尼口服治疗，一天一次；名患者接受安慰剂口服治疗，一天一次，主要研究终点为总生存期。
已完成入组，数据分析中。
PD1单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，有效率为43.8%
一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，入选标准为年龄≥18岁，组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌，至少有一个可评估病灶，ECOG评分为0-1分，晚期肝癌患者的Chid-Pugh肝功能评级：A级或B级。
Ⅰa期15名患者均分为3组，mgSHR-，每两周一次+①mg阿帕替尼，每日一次/②mg阿帕替尼，每日一次/③mg阿帕替尼，每日一次。
以下是肝癌患者的试验结果，16例肝癌患者可评估疗效，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位总生存期尚未达到。
16例可评估疗效的患者中，7例患者PR，8例SD,1例PD。7例PR患者中，6例患者仍在继续治疗，其中5例患者的治疗时间超过49周。
由于Ⅰ期试验取得了令人鼓舞的临床疗效，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究正在中国进行，患者朋友们可以自行寻找途径报名。
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总结
80%以上原发性肝癌患者确诊时即为中晚期，而这部分病人无论是NCCN指南，抑或是巴塞罗那指南，最新版中国原发性肝癌专家共识等，均没有特别好的推荐，可以尝试局部治疗（包括介入、放疗）联合索拉菲尼靶向治疗。这类人群在治疗手段及有效率方面都极为有限，预后差，预计生存时间短，平均生存时间不到1年。阿帕替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等新一代小分子TKI，给我们广大肝癌患者提供了新选择。其中SHR-联合阿帕替尼的临床研究充分发挥了免疫治疗与抗血管生成治疗的协同作用，ORR为43.8%，为晚期肝癌患者带来新的希望版权声明
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