自从免疫治疗成为肿瘤治疗的重要手段之后，免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期肝细胞癌临床治疗中的应用，取得了出色成果，改变了肝细胞癌全身治疗的格局，以ICI为主体的联合治疗方案也随之层层打开，临床研究的阳性结果和美国FDA的加速批准，使得免疫联合治疗或将成为未来肝细胞癌治疗的主流。
然而思则有备，在不断临床实践的过程中，对免疫治疗方案的选择、生物标志物研究及同其他治疗方式结合等话题进行深入思考，也将会为肝细胞癌免疫及免疫联合治疗带来更多思路。11月18日，由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团（JMRE）联手打造的NEJM医学前沿，与NEJM肿瘤领域责任编辑DanL.Longo教授，联合中国临床肿瘤学会（CSCO）的多名专家，在CSCO-NEJM医学前沿-JMRE研讨会上，对肿瘤免疫治疗在过去十年中的标志性临床研究进行了深入的梳理和探讨。在这场线上学术交流中，嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛医学院朱秀轩（AndrewX.Zhu）教授重点分享了联合治疗时代，晚期肝细胞癌（HCC）免疫治疗发展面临的机遇与挑战，我们在此整理朱秀轩教授的学术内容与读者分享。肝癌治疗的发展与未来挑战HCC是全球最常见的恶性肿瘤之一，且位于全球癌症死亡的前列。大多数HCC患者确诊时已处于疾病晚期，即便处于疾病早期能够接受手术治疗的患者，术后复发及转移率也较高。HCC的治疗仍然存在很多亟待解决的问题和挑战。对于HCC这种恶性度较高的疾病，需要探索更多有效的系统治疗方式；需要对已有的药物治疗顺序进行优化，以便获得更高的疗效；设计和推动以生物标志物为基础的临床研究；需要探索开发其他ICI药物和细胞为基础的治疗方案（例如CAR-T细胞治疗）从而提高免疫治疗的疗效；需要在现有治疗结果基础上，在HCC的治疗中考虑进行免疫辅助治疗和更早期的免疫新辅助治疗；同时，需要将现有的药物治疗方案与HCC的局部治疗方式进行结合，这些治疗包括肝动脉栓塞化疗（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、选择性内部放射治疗（SIRT）和放射治疗。回顾HCC治疗的发展，可以看到，在一线治疗中，索拉非尼推开了晚期HCC分子靶向治疗的大门，此后十年期间，索拉非尼独居一线治疗“霸主”地位；在REFLECT研究的主要研究终点，与对照组索拉非尼相比，仑伐替尼达到了研究预设的非劣效结果，同索拉非尼共同成为靶向治疗HCC的一线标准治疗方案；随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的获批，免疫治疗跻身一线，使晚期HCC的一线治疗方案更加丰富。瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等药物，都成为HCC有效的二线治疗选择。HCC的治疗经历了化疗、靶向治疗、免疫治疗，发展到今天的联合治疗时代。Fisogatinib（BLU-）是一种FGFR4的强效、高选择性且不可逆的小分子抑制剂。Kim等研究发现，BLU-在FGF19免疫组化阳性（IHC+）晚期HCC患者中显示出良好的疗效及耐受性，FGF19表达阳性的肝细胞癌患者客观缓解率达17%（11/66），提示FGF19-FGFR4信号通路在HCC中的致癌驱动作用及FGF19对于FGFR4抑制剂的预测性价值。REACH研究和REACH-2研究均旨在研究雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗后进展或无法耐受药物*性的肝细胞癌患者治疗的疗效及安全性，其中REACH研究未达到主要终点，REACH研究亚组分析基线AFP≥ng/mL患者的中位总生存（mOS）在雷莫芦单抗组为7.8个月，而安慰剂组仅为4.2个月，随后的REACH-2临床试验只入组AFP≥ng/mL患者并证实雷莫芦单抗的临床效果，FDA已批准雷莫芦单抗单药二线治疗AFP≥ng/mL且既往已接受过索拉非尼治疗的HCC患者，这也是第一个发现以分子生物学标志物指导肝癌治疗具有临床意义的研究。免疫治疗带来的治疗新机遇肿瘤细胞可以逃避和抑制宿主的免疫系统，其机制非常复杂。HCC是典型的炎性相关性恶性肿瘤，具有复杂的免疫微环境。免疫治疗可通过增强机体免疫反应，激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫细胞等途径使其识别并杀伤肿瘤细胞，进而达到延缓肿瘤进展的目的。CheckMate和KEYNOTE研究奠定了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗这两个ICI单药在肝癌二线治疗中的地位，研究中患者的mOS分别延长至15.1和12.9个月。肝癌免疫治疗的最佳策略和时机可以着重从以下几方面进行考虑。探讨可以提高ICI疗效的联合方案，例如ICI联合抗VEGF（R）抗体、ICI联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及不同ICI之间的联合应用；在HCC治疗的过程中思考什么时间是应用免疫治疗的最佳时机，例如比较一线治疗和二线治疗的疗效、将免疫治疗应用到辅助治疗以及将免疫治疗与消融和放疗等局部治疗方式加以结合。IMbrave研究，可谓HCC治疗的里程碑。该研究显示，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）和贝伐珠单抗（抗VEGF单克隆抗体）联合一线治疗晚期HCC的方案，与索拉非尼相比，能延长中位总存活期（OS）并使患者死亡风险降低了42%，中位无进展生存（PFS）期延长了2.5个月（6.8个月vs.4.3个月）；ORR提高了15.4%（27.3%vs.11.9%）；值得一提的是，18例接受联合治疗的患者达到了完全缓解；联合方案也提高了患者生活质量。另一项临床1b期研究，评估了仑伐替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，TKI）联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在不可切除肝细胞癌患者中一线治疗的安全性和有效性。研究结果显示，患者mOS为22.9个月，mPFS期为8.6个月，客观缓解率（ORR）为46%（mRECIST评估；RECISTv1.1评估为36%）。研究中出现的不良反应可预测、可管理，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）以高血压、腹泻和疲劳为主，并可通过相应手段改善以保证治疗继续。该联合方案与仑伐替尼单药对比的临床3期试验也正在进行中。总结可以说，通过有效进行的临床试验及其研究结果，晚期HCC的治疗已经取得了长足进展，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为晚期HCC新的一线治疗标准。联合治疗方案已经显示出初步的成功，并正在积极推进至HCC的一线治疗和辅助治疗，同时与HCC传统的局部治疗相结合。HCC的治疗离不开探索其他ICI和细胞治疗（例如CART）方式，从而以提高免疫治疗的疗效。此外，对HCC应积极开展以生物标志物和分子生物学特征为基础的临床试验。作者介绍
朱秀轩（AndrewX.Zhu）教授现任嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛医学院教授。他是肝细胞癌和胆管癌领域专家，医院肝癌研究中心主任。在北京医学院（现北京大学医学部）获临床医学学位，在哥伦比亚大学获博士学位。曾领导多项晚期肝细胞癌和胆管癌临床研究，包括导致美国FDA批准帕博利珠单抗和雷莫芦单抗晚期肝癌适应证的重要突破性临床研究，以及在胆管癌成功开发IDH-1抑制剂(ivosidenib)的3期临床试验。学术兼职包括国际肝癌协会（ILCA）的创始理事会成员、美国内科医师学院（ACP）院士，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）成员。（责任编辑贾春实）版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan
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