在年美国FDA和欧洲药品评价局批准抗肿瘤靶向治疗药物索拉非尼用于治疗肝细胞癌之后的近10年间，全球的研究者陆续开展了数十项针对进展期肝细胞癌的一线、二线药物治疗的临床研究，但均以失败而告终；直至年8月和9月，才有第二个靶向治疗药物仑伐替尼通过非劣于索拉非尼的OS终点在美国和中国获批上市。
与欧美国家不同，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都具有高度异质性。因此，我国的肝癌诊断和治疗不能完全照搬国外的经验，本土大样本临床研究数据和经验至关重要。
近年来国家出台多项*策，鼓励自主创新药物研发，因而，国内的创新型抗肿瘤药物的研发已“多点开花”；在包括晚期肺癌、晚期肝癌、血液肿瘤等多个恶性肿瘤治疗领域，我国自主研发新药“快马加鞭”，取得了喜人的进展，有些还有望迅速打破进口药在这些治疗领域的长期垄断，甚至孕育出比进口药更好的me-better药物，实现历史性突破。
CSCO大会上，秦叔逵教授将国产的多纳非尼列入潜在的一线治疗方案。CSCO大会上，医院肿瘤科主任毕锋教授，就多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的研发进展做了介绍。
QA多纳非尼是我国自主研发的多靶点抗肿瘤靶向小分子新药，其治疗晚期肝细胞癌的Ib期研究结果显示，多纳非尼在客观缓解率、疾病控制率、还有总生存期等数据上，都显示出一个比较优异的、或者是不逊于索拉非尼的历史数据。您作为该研究的主要研究者，请您给我们介绍一下多纳非尼Ib期的研究结果，再结合您多年科研经验，展望一下它正在开展的II/III期的研究结果。
毕锋教授：首先，多纳非尼在结构上的一个很独特的特点，就是它是经过氘代修饰获得的1类新药，具有更佳的药物代谢和药代动力学特性，多纳非尼在体内代谢更稳定。因此，即使用药剂量低也可以达到良好疗效，且具有更好安全性。
多纳非尼的Ib期研究纳入了一百多例患者，随机分成两个不同的剂量组：一组是毫克，一组是毫克，每个剂量组都有50多例病人。从结果来看，两个治疗组无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS）均超过了同类药物的历史数据。在*副作用方面，多纳非尼也显示了优势：虽然*副作用谱及其发生率和同类药物相似，但它导致的严重*副作用（即3级以上）发生率较低，特别是在毫克剂量组就更低一些。这些结果为即将完成的多纳非尼III期临床试验奠定了一个很好的基础，也使得我们有勇气和信心按国际标准与索拉非尼进行大型头对头对照试验。预计该试验结果于今年年底披露。
DonafenibTosylate(甲苯磺酸多纳非尼)分子结构
QA多纳非尼的II/III期研究选择和进口药进行头对头比较，您作为研究的主要研究者（PI）之一，请您给我们介绍一下这个研究的设计和特点。
毕锋教授：我很荣幸担任多纳非尼这个药物从I期、Ib期到II/III期的临床主PI或共同PI（编者注：II/III期研究由医院全*肿瘤中心主任秦叔逵教授与毕锋教授一起牵头领导）。
以往所有抗肝癌的药物的临床研究多为二线或以上，大多使用安慰剂作为对照。而我们在开展II/III期研究时，索拉非尼已经上市了，并且相对临床应用得也比较多。基于我们的Ib期研究数据和临床前的数据，以及和我国国家药品监督管理局药品审评中心充分沟通和批准后，我们大胆地设计了针对一线晚期肝细胞癌多纳非尼跟索拉非尼进行头对头的比较的试验。该试验是目前国内首个即将完成的、也是全球首个全部在我国肝癌患者中进行的大样本（例）、和HCC一线标准治疗药物头对头的临床试验。我们认为多纳非尼比进口药物索拉非尼有优势，至少是非劣，所以我们在II/III期研究设计时，按国际标准我们选择与索拉非尼进行了一个头对头的比较，并参照欧美同类临床研究的要求，设计统计学标准和采用独立影像学盲态评估，保证这个试验的科学性和严谨性。
最后，我们这个研究是全国多中心的研究，得到了众多国内肿瘤中心研究人员的响应，医院参与了研究，我相信这是一个高质量的、值得信服的临床研究，也是值得大家期待的一个临床研究。
QA目前很多进口药物的临床研究，其实只是包含了亚洲人或者中国人群的一个亚组，很少有这种针对国人的研究。在这种背景下，咱们国内自主研发的药物，以及对国内患者开展的这种临床研究，您觉得它的结果会对国内的临床实践产生什么积极的意义？
毕锋教授：我们中国的肝癌和国外的肝癌可以说是不一样的。我们近80%的肝癌都是因乙肝病*感染引起的慢性肝炎，进而发展为肝硬化和肝癌；而国外近80%的肝癌是由于酒精性肝硬化、或者是丙肝病*导致的慢性肝炎而引起的肝癌。这是国内外肝癌在病因上的一个重大的区别。
从一些临床数据来看，真正从这些进口药物中获益的大多数是西方人群，而因乙肝病*感染而导致的亚洲肝癌人群能从中获益的比例相对都比较低。这样的药物是不是真的适合我们中国患者人群，需要长时间临床实践证明。
所以我们去做中国人群的大样本研究，研发真正适合中国患者的药物，特别是针对我国特发或高发的肿瘤的创新药物，如针对晚期肝癌的多纳非尼，是非常重要的。
QA对于我国占了全世界近一半人数的肝癌患者，这是一个很大的福音。像原发性肝癌，它的全身系统治疗药物大多数是被一些价格不菲的进口药物所垄断的。中国自主研发的一线治疗原发性肝癌的多靶点的分子靶向药物是否有助于此类药物的一个可及性呢？
毕锋教授：确实，我们中国是一个肝癌大国，中国的肝癌患者占到全世界的一半，因为我们是乙肝大国。如果针对这么大的一个患者人群的治疗，没有我们自主研发的药物，将会给我们国家和患者带来巨大的经济负担。
当前的进口靶向药物，无论是一线还是二线的药物，每个月的花费都在2万到3万元人民币，虽然通过国家谈判，这些药物会有一定的降价而进入医保，但目前价格仍很高，病人承担了一部分费用，国家承担了更大一部分费用，因此，无论是对患者还是国家，都造成沉重的负担。一旦我们有了自主研发、自主创新的药物，无论是对我们的国民经济，还是对我们的人民生活水平，都是有很大意义的。我相信我们自主研发的药物一定会以一个合理的价格，服务于我们的病人。
QA近几年，肿瘤免疫和靶向治疗蓬勃发展，新型多靶点抗肿瘤和抗肿瘤血管生成这类小分子靶向药物在原发性肝癌的治疗方案中所起的作用有多重要？未来的肝癌治疗趋势会怎样发展？
毕锋教授：肝癌最近十年最重要的进展有两个：一是抗血管生成靶向药在肝癌当中的应用；二是免疫治疗在肝癌当中的应用。这两类药物给肝癌的治疗带来了一个全新的变化，可以说具有划时代的意义。
目前来看，抗血管生成靶向药物虽然客观响应率相对较低，但它整体的疾病控制率相对较高，治疗有效人群比较广，生存获益已经得到在全球范围内开展的大型临床试验确认。而免疫治疗总体的有效率也不是特别高，仅有少部分病人（10%-20%）可获益，而且目前还没有办法去准确地甄别这部分可能获益的病人。因此，无论是抗血管生成靶向药，还是免疫药物，都有各自的局限性。
现在一个最重要的趋势就是联合应用抗血管生成靶向药物和免疫治疗药物，以提升疗效，扩大治疗有效人群。多靶点激酶抑制剂和抗PD-1/PD-L1单抗为代表的肿瘤免疫治疗药物的联合治疗研究正在如火如荼地开展中。我相信联合治疗以后会是一个很重要的趋势，将给我们的患者带来一个更长的生存获益。
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