导言
说起肝癌，可能还有很多朋友都不知道肝癌的特点，“起病隐匿，进展迅速”的肝癌，导致不少患者在确诊的时候就处于癌症晚期，任何癌症到了晚期，大多情况下都不能进行手术。同时肝癌因其高发、常见、难治、预后差的特点，被称为“癌中之王”。肝癌严重威胁着中国人的生命健康。随着分子生物学技术的迅速发展，肝癌的治疗也进入全新分子靶治疗时代。本文就目前肝细胞癌分子靶向治疗的研究进展简单的阐述。
肝癌的概述
肝癌（livercancer）是我国常见恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症年最新数据统计，截至年8月30日，全国肿瘤登记中心共收集到全国31个省、自治区、直辖市的个登记处提交的年肿瘤登记资料。全国恶性肿瘤估计新发病例数.4万例（男性.4万例，占比55.57%；女性.0万例，占比44.43%）[1]。
图一全国发病率前十位的癌症
图二全国死亡率前十位的癌症
数据显示，在我国，肝癌的发病率男性重于女性（如图一），发病率位于第三。其死亡率居于第二位（图二）。全球癌症报告显示，全世界乙肝病*携带者超过3.5亿。我国目前约有万乙肝病*感染者，而肝乙型肝炎是肝的重要致病因素，这也导致了我国是肝癌高发病率国家，全球每年新发肝癌约70万例，其中一半肝癌患者都在中国，被称“中国特色的癌症”—肝癌。我国的肝癌防治形势非常严峻，要想摘掉“中国特色”的帽子还需时日。
原发性肝癌的致病因素
主要有肝炎病*（HBV、HCV）的慢性感染、*曲霉*素暴露、嗜酒等，在我国是以乙型肝炎病*为主。除了肿瘤的恶性特征外，肝癌由于起病隐匿，发现时患者往往已失去治疗机会，也是导致肝癌患者生存率差的重要因素。严重威胁我国人民的生命和健康。
肝癌病理学分类
原发性肝癌（Primarylivercancer，PLC）简称肝癌，具有高发病率和死亡率的特点，根据病理学分类主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型（HCC-ICC），三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法及预后等方面差异较大，其中HCC占到89%~90%。
肝细胞癌（HCC）作为一种全身疾病，早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等，由于肝脏是一个“哑巴”器官，早期缺乏明显的临床表现，一旦出现症状后，就诊时多数已为中晚期，临床上常用于肝癌晚期的治疗，比如介入治疗、放射治疗、靶向药治疗、免疫治疗等手段，另外有些患者即使可以手术或局部治疗，术后肿瘤复发率较高，患者的预后较差。目前提倡多学科参与，多种方法结合的综合治疗措施。
靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些特定的标志性分子为靶点，选择针对的阻断剂干预与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤增殖生长、侵袭及转移效果的新兴治疗方式。本文围绕目前FDA批准的及临床上治疗肝癌的靶向药研究，主要集中在多靶点抑制剂类，抗血管生成抑制剂类，表皮生长因子受体（EGFR）及其受体抑制剂等当前靶向药物研究的热门靶点，收集国内外近期相关文献，对HCC相关分子靶向治疗的现状和进展研做简要的综述（表1）所示：
表1HCC常见的靶向药物现状和进展
靶向药物的分类
多靶点抑制剂
多靶点激酶抑制剂类药物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib为代表，靶向VEGF、PDGF、RAF等相关靶点。一方面通过抑制VEGFR和PDGFR来阻断肿瘤血管生成，另一方面直接阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。
索拉非尼
索拉非尼(sorafenib，商品名：多吉美)是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种口服多靶点、多激酶抑制剂，SHARP和ORIENTAL临床研究证实了其在晚期肝细胞癌（HCC）中的良好疗效和安全性，开创了HCC的靶向药物治疗时代。索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT、FIJT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDG-FR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤血管生成,临床前研究显示,索拉非尼对消化道肿瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等具有广泛的抗肿瘤活性。
表2上市国家和地区批准情况
表3药物基本情况
临床疗效
索拉非尼在经过两项国际多中心，随机对照临床试验SHARP[10]和ORIENTAL[11]证实了其在晚期肝细胞癌（HCC）中的良好疗效和安全性，开创了HCC的靶向药物治疗时代。SHARP中，基于以丙型肝炎病*感染引起的肝癌的欧美人群，索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为10.7月和7.9月，疾病控制率分别为43%和33%，中位影像学进展时间分别为5.5月和2.8月，总生存期延长44%，疾病进展时间延长73%；ORIENTAL试验在亚太地区开展，以乙型肝炎病*感染的晚期HCC患者为研究对象，索拉非尼和安慰剂组的中位生存期分别为6.5月和4.2月，疾病控制率分别为35%和16%，中位影像学进展时间分别为2.8月和1.4月，总生存期延长47%，至疾病进展时间延长74%。在针对中国亚组的START试验中，索拉非尼联合TACE治疗HCC取得可喜的进展，其中位进展时间10.6个月、中位无进展生存期为10.3个月、中位生存期为16.5个月。
索拉非尼仍是一线治疗药物，但其存在应答率低、不良反应严重的问题。索拉非尼对生长因子受体的代偿性激活是导致治疗应答不佳的重要原因，然而将索拉非尼与生长因子受体特异性抑制剂相结合的方法未能成功。
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。
乐伐替尼
乐伐替尼（Lenvatinib，E）是由日本Eisai（卫材）公司开发的新型酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括VEGFR1~3、成维细胞生长因子受体（FGFR1~4）、PDGFRα与RET。用以治疗分化型甲状腺癌、晚期肝癌和肾癌。FDA先于年2月批准乐伐替尼用于治疗局部复发性或转移性、进展性、放射性碘难治性的分化型甲状腺癌，而后又于年5月批准其与依维莫司联合，用于治疗先前接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。
表4上市国家和地区批准情况
表5药物基本情况
临床疗效
ASCO发布的乐伐替尼III期临床试验REFLECT研究引起广泛