我国大多数肝癌患者确诊时已处于疾病进展期甚至晚期，手术、放疗、肝动脉化疗栓塞等局部治疗手段难以满足此类患者的治疗需求。即便早期肝癌可以进行手术切除，但仍有部分患者会出现术后肝癌复发、转移，治疗棘手，随着肿瘤免疫疗法研究逐渐深入，特别是PD-1/PD-L1单抗联合靶向药物领域的研究突破，显著改善了肝癌的治疗疗效，有效延长了肝癌患者的生存期。本期我们就将分享PD-1单抗特瑞普利单抗如何发挥能量，给晚期肝癌患者带来新的希望。
病例一（病例由医院肝外科杨欣荣教授提供）
就诊过程与整体情况基本情况
患者男性，69岁，因“体检发现肝占位10天”于年7月25日首次就诊，既往乙肝病史16年，口服恩替卡韦治疗2年。入院时查体生命体征平稳，心肺腹查体无特殊。辅助检查
肝功能、血常规指标正常；肿瘤标志物：异常凝血酶原（DCP）：10,mAU/ml（↑）；甲胎蛋白（AFP）：ng/mL（↑）；腹部CT（年7月15日，外院）：肝左内叶占位，考虑原发性肝癌；腹部超声造影（年7月28日）：肝左内叶82*57mm低回声团块，考虑恶性肿瘤（MT）；肝硬化；肝脏弹性成像（年7月27日）：肝右叶实质的弹性硬度测值平均为13.6kPa。术后病理
（肝左叶）肝细胞肝癌，分化III级，伴大片坏死及子灶形成，肝切缘未见癌累及；微血管侵犯（MVI+）。临床诊断
肝细胞肝癌
诊疗经过及疗效评估第一阶段：肝癌局部治疗
治疗方案1-1：年8月3日行“扩大左半肝+胆囊切除术”。治疗方案1-2：年9月14日行肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗。随访：头颅MR（年6月19日）：见图1-1，右枕叶转移性MT可能，大小4.5*3cm。图1-1：年6月19日颅脑MR
第二阶段：颅内转移瘤局部治疗
治疗方案：-6-20行右枕转移性肿瘤切除术，术后病理：右幕上深脑肿瘤，参考病史及免疫组化结果，考虑转移性肝细胞癌。随访：胸部CT（年2月2日）：见图1-2，左肺上叶、右肺下叶MT。腹部MR（年3月13日）：肝肝脏MT术后，肝右叶复发灶，大小约3.8*3.4cm，右心膈角淋巴结转移，见图1-3。PET/CT（年3月18日）：肝脏右前叶复发，左肺上叶尖段后段和右肺下叶内侧基底段转移。图1-2：年2月2日胸部影像学检查
图1-3：-3-13肝脏影像学检查
第三阶段：免疫联合靶向药物治疗
治疗方案：-3-19开始采用特瑞普利单抗mg每三周1次（Q3W）、索拉非尼mgqd治疗。
随访3-1（特瑞普利单抗联合治疗4个月后）：
腹部MR（年8月3日）：见图1-4，肝MT综合治疗后，肝右叶病灶大部分坏死，较前好转。
图1-4：-8-3肝脏影像学检查
随访3-2（特瑞普利单抗联合治疗1年后）：
胸部CT（年3月12日）：双肺转移灶较前略增大，20%。
腹部MR（年3月30日）：见图1-5，肝右叶病灶完全坏死。
图1-5：-3-30肝脏影像学检查
病情变化：年4月患者出现梗阻性*疸，MRI提示胰头钩突MT可能，行ERCP放置胆道支架，并暂时停用联合治疗方案，期间AFP略有升高（见图1-6），肝功能恢复正常（1个月）后继续联合治疗方案，肿瘤稳定，AFP继续下降（见图1-6），
目前状态：带瘤生存。
图1-6：PD-1单抗联合靶向药物治疗过程中AFP变化，↓标注处为继续联合治疗
病例一讨论和总结早期肝癌患者可通过局部治疗得到较好的治疗效果，但仍有部分患者会面临肿瘤进展（复发或转移）。晚期肝癌患者预后较差，长期以来缺乏有效的治疗手段，传统治疗方案有时难以为患者带来满意的临床获益，无法控制疾病进展。
肝癌的治疗，现阶段推荐综合运用手术、介入TACE、放疗、靶向、免疫等多种方案的联合治疗，基于免疫治疗药物联合其他药物的系统性治疗非常具有潜力，为晚期肝癌的治疗推开了新世界的大门，现阶段已积累了较丰富的研究结论支持。
本例患者遗憾进入肝癌晚期的行列，但值得庆幸的是，特瑞普利单抗联合治疗方案的出现，使患者的疾病发展被及时控制。且相比于进口药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗，特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，其疗效也不弱于进口药物，且更具有价格优势，为更多的晚期肝癌患者带来了新的治疗选择。
在免疫单药治疗领域，KEYNOTE-研究和CheckMate研究分别观察了博利珠单抗和纳武利尤单抗单药用于晚期肝细胞癌治疗时的疗效，结果显示，两种药物的单药治疗虽能带来获益，但单药的有效率仍偏低，仍有可提升的空间。免疫治疗药物与其他药物之间的联合治疗应运而生，研究者们通过对免疫联合疗法的探索，在LEAP-研究（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）、GO研究（贝伐珠单抗联合PD-L1单抗Atezolizumab）和IMbrave研究（贝伐珠单抗联合Atezolizumab）中，我们看到了免疫联合治疗对于晚期肝癌治疗效果的显著提高。
现阶段，PD-1单抗联合索拉非尼的临床研究正在进行，靶向治疗作用于肿瘤细胞的特定信号传导通路，直接杀死有突变的肿瘤细胞；而免疫治疗（如抗PD1/抗PD-L1治疗）不是直接杀伤癌细胞，而是利用身体的免疫系统来杀灭癌细胞，两者的联合可能增加抗原释放并促进免疫细胞浸润，有望将两类药物的优势最大化，副作用最小化，从而实现1+1＞2的效果。
随着基于免疫治疗的多种联合方式取得突破，我们期待可以通过多种手段，最终达到对肿瘤的全面控制。
病例二（病例由医院肝肿瘤内科陈漪教授提供）
就诊过程及整体情况基本情况
患者女性，54岁，因“体检发现肝占位”于年9月首次就诊，肝功能ChildPugh分级A级。辅助检查
血常规：血小板89*10^9/L（↓），余正常；
肿瘤标志物：AFP60,ng/ml（↑），DCP15,mAU/ml（↑）；
腹部MRI（年9月23日）：见图2-1，肝右叶MT，肝多发血管瘤。
图2-1：-9-23肝脏MR检查
术后病理
（肝右叶）肝细胞肝癌，III级，伴坏死，肝切缘未见癌累及，脉管内见癌栓。
临床诊断
肝细胞癌
诊疗经过及疗效评估第一阶段：局部治疗
治疗方案1-1：年9月27日行“肝右叶特殊肝段切除（V、VI段）+胆囊切除+膈肌修补术”，术后AFP及异常凝血酶原降至正常。
治疗方案1-2：年10月31日行TACE治疗。
随访：上腹部MR（年1月8日）:见图2-2，肝右叶MT切除术后，术区局部积液；肝右叶多枚复发灶；肝内多发血管瘤。
图2-2：-1-8肝脏MR检查
第二阶段：多次TACE治疗
治疗方案：年1月11日至年1月3日期间，共完成6次TACE治疗,肝右叶复发灶坏死明显。
随访：年3月18日AFP.8ng/ml。
第三阶段：单药系统治疗
治疗方案3-1：年3月开始服用索拉非尼治疗。
随访：治疗过程中，多次因血小板降低进行升血小板治疗。
随访3-1：
肺CT（年12月）双肺多发转移，病灶较前稍增大、增多。
上腹部MR（年1月2日）：肝右叶MT综合治疗后，肝左外叶小复发灶可能，肝内多发血管瘤。
肿瘤标记物（年1月2日）：AFP4,ng/ml（↑），DCP3,mAU/ml（↑）。
疗效评估：肿瘤进展
治疗方案3-2：因索拉非尼治疗后病情持续进展，年1月改为二线瑞戈非尼80mgqd口服治疗。
随访3-2：
上腹部MR（年3月1日）：肝右叶MT综合治疗后，肝左外叶复发灶，较前片增大。
肿瘤标记物（年3月1日）：AFP10,ng/ml（↑），DCP9,mAU/ml（↑）。
疗效评估：肿瘤进展
第四阶段：免疫联合靶向治疗
治疗方案：年3月9日开始，特瑞普利单抗mgQ3W，继续瑞戈非尼80mgqd口服治疗，因血小板降低达3度不良事件（AE），给予粒细胞集落刺激因子（GCSF）升血小板治疗后好转，瑞戈非尼改为40mgqd口服治疗。
随访：
AFP逐渐下降，至年12月3日将至正常。
定期复查腹部MR变化见图2-3，最后一次复查（年5月13日），肝左外叶复发灶和-12-3相仿，较-6-5明显缩小。
图2-3：特瑞普利单抗联合治疗后肝脏影像学变化
定期复查胸部CT，变化见图2-4，最后一次复查（年5月13日），见双肺多发转移灶，与-12-3片相仿，较-6-5片明显缩小。
图2-4：特瑞普利单抗联合治疗后肺部影像学变化
疗效评估（特瑞普利单抗用药14个月后）：部分缓解（PR）
目前状态：仍在继续治疗阶段，患者的一般体力状况及耐受良好，除皮肤瘙痒外，无其他不良反应。
病例二讨论和总结肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内位居男性恶性肿瘤发病第5位，女性第9位。我国大多数肝癌患者确诊时已处于晚期，即便是疾病早期的患者，也经常因肿瘤的复发和转移，严重影响预后。
近年来肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中获得了突破性的进展。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗，为晚期肝癌患者的治疗带来一线生机，而免疫疗法与其他药物的联合更使得我们看到了肝癌治疗的新希望。
本病例中的患者曾先后应用手术、TACE、两种靶向药物的单药治疗，但仍无法阻止肿瘤的进展，而免疫治疗药物特瑞普利单抗的出现，对疗效的改善令人欢欣鼓舞，使患者的肝内复发病灶和肺转移病灶都达到了部分缓解的疗效。
KEYNOTE-研究和CheckMate研究让我们看到免疫单药治疗对于晚期肝癌患者带来的疗效改善，为了进一步提升治疗获益，免疫联合治疗成为新的研究方向，通过KEYNOTE-研究、GO研究和IMbrave研究等，免疫联合治疗的疗效得到证实。
特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能，很多临床研究，比如POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03都显示特瑞普利单抗在多个瘤种中的抗肿瘤疗效以及安全性。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，同时具备疗效、安全性和价格的多方面优势，为更多的晚期肝癌患者带来了新的治疗选择。
特瑞普利单抗已在10余个瘤种中开展了30余项临床研究，遍及全球多个国家，多项临床研究结果已在国内及国际发表，均提示特瑞普利单抗具有良好的抗肿瘤效果，同时在包括食管癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌等的多个瘤种的单药及联合治疗，也在积极探索，特瑞普利单抗现今的研究均折射出了美好前景，其带给患者的获益值得期待。中国医学论坛报编辑整理：金金
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