对于失去手术切除可能、出现门静脉侵袭或发生肝外转移的晚期肝细胞癌（HCC）患者，除少数给予局部治疗降低肿瘤负荷外，目前主要采用系统性治疗，包括系统化疗、靶向治疗、免疫治疗等。近年来免疫疗法因其突出的疗效和安全性，逐渐成为肿瘤治疗中的前沿和热点。本文将分享一例免疫治疗复发转移晚期肝细胞癌患者的病例。
花永强
副主任医师、医学博士
医院
国家微创联盟
中西医结合微创治疗专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会传统医学专业委员会常委、
青委会候任主任委员
上海市抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
美国德州大学
M.D.ANDERSON肿瘤中心访问学者
主要开展肝癌、胰腺癌、胆囊癌和转移性肝癌的微创及中西医结合治疗，每年独立完成肝胰腺肺等占位诊断性穿刺活检、肝胰肿瘤血管介入、肝肺消融术等微创手术近千例。研究成果获年上海科技进步一等奖，年中国中西医结合学会科技进步一等奖，上海市科技进步二等奖、教育部科技进步二等奖，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、上海市科委等科研项目多项，发表论文二十余篇，入选上海市卫生系统“杏林新星”人才培养计划。
基本情况一般资料：患者，男，58岁。
主诉：肝癌术后肝内复发伴肺部转移。
现病史：
年12月行右肝肿瘤切除+胆囊切除术，术后病理：（肝右叶）肝细胞癌，粗梁型，III级，MVI=M0，术后行2次TACE治疗。
年10月27日复查，MRI提示肝硬化、并有结节癌变，CT示两肺弥漫性小结节，后行1次TACE治疗。
年11月8日-12月期间，予以索拉非尼mgQd口服治疗，后于12月20日再次行TACE治疗。12月24日复查胸部CT示：两肺多发转移灶较前似有增大。
年12月27日-年2月28期间，予以SOX方案化疗，共计四疗程：奥沙利铂mgivgtt，替吉奥60mgbidd1-d14（替吉奥末次使用时间：年3月14日）。
年2月28日复查胸部CT示：两肺多发结节，考虑转移。
年3月-7月期间，分别行1次肝部和1次肺部肿瘤微波消融术、1次TACE治疗、1次DSA下脾动脉栓塞术。
年7月25日复查胸部CT示：肺射频消融术后，两肺多发结节，部分较前增大，部分较前缩小。
既往史：
有肝硬化史、慢性乙型肝炎病史；否认丙肝、血吸虫等其他传染病史；否认其他慢性病史；有饮酒史；青霉素、链霉素过敏。曾应用恩替卡韦分散片、易善复胶囊、胰岛素等药物治疗。
实验室检查：
甲胎蛋白（AFP）1.57ng/ml（Normal），乙肝表面抗原（HBsAg）ng/ml（+），乙肝病*DNA（HBV-DNA）低于检测下限，白蛋白（ALB）42.5g/L（Normal），葡萄糖9.07mmol/L，眼科检查基本正常。
影像学检查：肝左叶多发占位，考虑复发，肝右叶部分病灶呈治疗后改变。两肺多发占位，左侧胸腔积液（图1）。
诊断：
肝细胞癌术后肝内复发伴肺部转移，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分；乙肝肝硬化。
图1：年8月15日，给予替雷利珠单抗前胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年8月27日起，予患者替雷利珠单抗mgivQ3W治疗。
治疗9周（C3D1）
影像学检查：肝左叶多发占位，部分较前缩小，肝右叶部分病灶呈治疗后改变。两肺多发转移结节，左侧胸腔积液较前吸收（图2）。
疗效评价：SD。
图2：年10月9日，给予替雷利珠单抗9周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗15周（C5D1）
影像学检查：肝左叶多发占位，范围部分较前增大，强化降低，肝右叶部分病灶呈治疗后改变。两肺多发转移较前进一步退缩，右肺中叶团片影（图3）。
疗效评价：PR。
图3：年11月20日，给予替雷利珠单抗15周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗21周（C7D1）
影像学检查：肝左叶多发占位部分较前缩小，肝右叶部分病灶呈治疗后改变同前。两肺多发转移部分较前略缩小，右肺中叶团片影较前略缩小（图4）。
疗效评价：PR。
图4：年12月29日，给予替雷利珠单抗21周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗30周（C10D1）
影像学检查：肝左叶多发占位部分较前略缩小，肝右叶部分病灶呈治疗后改变同前。两肺多发转移，部分相仿，右肺中叶团片影同前（图5）。
疗效评价：PR。
图5：年3月5日，给予替雷利珠单抗30周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
治疗84周（C28D1）
影像学检查：肝左叶多发低密度灶较前相仿，肝右叶部分病灶呈治疗后改变同前，两肺多发小结节，右肺中叶斑片影，部分较前缩小（图6）。
疗效评价：PR。
图6：年3月17日，给予替雷利珠单抗84周后胸部CT（左）和腹部CT（右）
病例总结本例为肝癌术后肝内复发伴肺部转移，既往乙肝肝硬化病史明确。患者自年10月起发现肝内新发病灶及肺部转移，之后行1次TACE并口服索拉非尼治疗，复查胸部CT提示肺部病情进展。随后行SOX方案化疗、2次经肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗、1次肝部和1次肺部肿瘤微波消融术、1次DSA下脾动脉栓塞术，于年7月复查胸部CT，提示病情仍控制不佳。
患者“肝细胞癌术后肝内复发伴肺部转移，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分；乙肝肝硬化”诊断明确，靶向药物、系统化疗治疗后效果不佳。基于近年来免疫治疗取得的优异疗效及良好安全性，经患者充分知情同意后予以替雷利珠单抗治疗。
患者使用替雷利珠单抗至今，右肺中叶靶病灶从20.1mm缩小至5mm，肝III段靶病灶从19.5mm缩小至7mm（图7），双肺多发转移灶及肝左叶多发病灶也不断减少，疗效达到并稳定在PR（表1），截至发稿时，无进展生存期（PFS）已超过19.4个月，患者的生存得到了明显延长。治疗过程中的药物相关不良反应为轻度（1级），主要包括皮肤瘙痒、皮疹、天冬氨酸氨基转移酶增高和丙氨酸氨基转移酶增高，经对症治疗后有所改善。
专家点评孟志强教授、主任医师、博士生导师医院微创治疗中心主任
胆道肿瘤诊治中心副主任
美国M.D.Anderson肿瘤中心兼职教授
CSCO肿瘤消融治疗专家委员会主任委员
上海抗癌协会
肿瘤微创治疗专业委员会主任委员
中国医师协会
微无创医学专业委员会副主任委员
国际肝胆胰学会中国分会
肿瘤微创介入专业委员会副主任委员
中国CSCO理事
亚洲肿瘤消融学会理事
上海市抗癌协会常委理事
中华医学会肝病专业委员会肝癌学组委员
上海市中西医结合学会
肝病/胰腺病专业委员会副主任委员
《JCRT》副主编
《Hepatoma》、《肿瘤》杂志编委
教育部学位评定中心评审专家
靶向药物是晚期肝细胞癌患者的主要治疗手段[2]，但疾病缓解率和五年生存率仍不尽人意。近年来免疫检查点抑制剂在肝细胞癌中的临床研究显示，相较于靶向药物[6-8]而言，PD-1单抗[3-5]单药治疗晚期二线肝细胞癌患者的疾病缓解率（ORR）相对更高（14%-18.3%vs4%-11%）、总生存期（OS）更长（12.9-15.1个月vs8.5-10.6个月）、安全性更好（3级以上TRAE发生率17-19%vs46%-68%），整体显示出良好的生存获益和安全性。
由于PD-1抗体能够与巨噬细胞表面的FcγR结合，从而介导抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬（ADCP）效应，导致T细胞消耗。替雷利珠单抗通过基因工程对Fc段进行了特殊改造，使其不具备FcγR结合能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，从而增强了药物的抗肿瘤活性[9,10]。替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝细胞癌患者的ORR达到18.8%[11]，DCR也达到56.3%。本例患者使用替雷利珠单抗治疗至今，肝III段靶病灶缩小近3倍，右肺中叶靶病灶缩小近4倍，肝内多发病灶和双肺多发转移灶均明显减少，疗效评价持续稳定在PR，整个长期随访过程中病情始终非常稳定。截至发稿时，患者的无进展生存期（PFS）已超过19.4个月，体现了替雷利珠单抗较强的抗肿瘤活性和持久的疗效。而且本例患者经替雷利珠单抗治疗过程中的药物相关不良反应均为轻度，主要包括皮肤瘙痒、皮疹、天冬氨酸氨基转移酶增高和丙氨酸氨基转移酶增高，且经对症治疗后有所改善，随访至今不曾出现3级以上不良反应，耐受性良好，为长期用药奠定了良好的基础。
参考文献
[1]MasatoshiKudo,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedphase3non-inferioritytrial.REFLECT.Lancet;:–73.
[2]卫健委最新版《原发性肝癌诊疗规范（年版）》
[3]ThomasYau,CHECKMATE-,ESMO.
[4]ZhuAX,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomapreviouslytreatedwithsorafenib(KEYNOTE-):anon-randomised,open-labelphase2trial.KEYNOTE-.LancetOncol.Jul;19(7):-.
[5]RichardS.Finn,etal.PembrolizumabAsSecond-LineTherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomainKEYNOTE-:ARandomized,Double-Blind,PhaseIIITrial.JClinOncol.Jan20;38(3):-.
[6]MeyerT,etal.Ramucirumabinadvancedhepatocellularcarcinomaandelevatedalpha-fetoproteinfollowingsorafenib:out